Аналоги кератиноцитного фактора роста

2. Полипептидный аналог по п. 1, в котором Су и Су 515 удалены. 3. Полипептидный аналог по п. 1, в котором первые 15-24 М-концевых аминокислот удалены.4. Полипептидный аналог по п. 1, в котором Суз удален, а Су 15 заменен на другую аминокислоту.5. Полипептидный аналог по п. 1, в котором 14 первых Ы-концевых аминокислот удапены, а Су 515 заменен на другую аминокислоту.6. Полипептидный аналог по п. 1, в котором Су 1 и Су 515 заменены на другую аминокислоту.7. Полипептидный аналог по любому из пп. 4, 5 или 6, в котором цистеин заменен на аминокиспоту, выбранную из группы, состоящей из аланина, лейцина и серина.8. Полипептидный аналог по п. 7, в котором цистеин заменен на серин.9. Полипептидный аналог по п. 1, выбранный из группы, состоящей из С(1,15), АМ 15,АЫ 16, АМ 17, АМ 18, АМ 19, АЫ 20, АМ 21, АМ 22, АЫ 23, АМ 24, АМ 3/С(15), АМ 3/С(15)-,АЫ 8/С(15)5 АМ 8/С(15)-, С(1,15)/К(144)Е, С(1,15)/К(144)О и АЫ 23/К(144)О.10. Фармацевтический состав для пролиферации нефибробластнь 1 х эпителиальных клеток, содержащий терапевтически эффективное количество полипептидного аналога КСР по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель.11. Фармацевтический состав для пролиферации нефибробластных эпителиальных клеток, включающий терапевтически эффективное количество высушенного сублимацией полипептидного аналога КОР по п. 1.12. Фармацевтический состав по п. 11, отличающийся тем, что дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.13. Молекула нуклеиновой кислоты, выбранная из группы, состоящей из ДНК и РНК,кодирующая Полипептидный аналог КСтР с модификацией 24 первых Ы-концевых аминокислот, характеризующаяся тем, что цистеиновь 1 е остатки в положении аминокислот 1 и 15 КОР, соответствующие аминокислотам 32 и 46 в БЕО П) ЫО 2 (Су 51 и Су 515, соответственно), удалены или заменены на другую аминокислоту.14. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 13, кодирующая Полипептидный аналог КОР, в котором Суз и Су 515 удалены.15. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 13, кодирующая полипептидный аналог КОР, в котором первые 15-24 Ы-концевых аминокислот удалены.16. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 13, кодирующая полипептиднЬ 1 й аналог КОР, в котором Сув 1 удален, а Суз заменен на другую аминокислоту.17. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 13, кодирующая полипептидный аналог КОР, в котором 14 первых Ы-концевых аминокислот удалены, а Суз заменен на другую аминокислоту.18. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 13, кодирующая Полипептидный аналог КОР, в котором Су 51 и Суз заменены на другую аминокислоту.19. Молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп. 16, 17 или 18, кодирующая полипептидный аналог КОР, в котором цистеин заменен на аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из аланина, лейцина И серина.20. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 19, в которой кодон, кодирующий цистеин,заменен на кодон, кодирующий серин.21. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 13, кодирующая Полипептидный аналог, вь 1 бранный из группы, состоящей из С(1,15), АМ 15 АЪПб, А 1117, А 1 П 8 АМ 19, А 1120, АЫ 21,АМ 22, АЪШЗ, АЫ 24, АМ 3/С(15), АМ 3/С(15)-, АЫ 8/С(15), А 118/С(15)-, С(1,15)5/К(144)Е,С(1,15)5/К(144)О и АМ 23/К(144)(2.22. Биологически функциональный вектор, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты по п. 13.23. Клетка-хозяин, трансфецированная или трансформированная биологически функциональньтм вектором по п. 22.24. Клетка-хозяин по п. 23, представляющая собой ЕзспепсЬйа соП.25. Клеткахозяин по п. 23, представляющая собой клетку млекопитающего.26. Клетка-хозяин по п. 25, представляющая собой клетку яичника китайского хомячка.27. Способ продуцирования полипептидного аналога КОР, заключающийся в выращивании в условиях соответствующей питательной среды клетки-хозяина, трансформированной молекулой нуклеиновой кислоты по п. 13 таким образом, чтобы была возможна экспрессия кодируемого полипептидного аналога, и в выделении полипептидного аналога.28. Способ стимулирования образования нефибробластных эпителиальных клеток, за ключающийся в контактировании таких клеток с эффективным количеством полипептидного аналога КСР по п. 1.Область к кото ой относится изоб етениеНастоящее изобретение относится к технологии рекомбинантной ДНК и белковой штженерша. Конкретно, методологии м. рекомбинантной ДНК были применены для получения полипептидньпс аналогов фактора роста кератиноцитов (КОЕ), сильного миюгена роста нефибробластньтх эгштелиальных клеток, характеризующихся тем, чтоаналоги обладают повышенной устойчивостью по сравнению с таковойСложный процесс образования и восстановленная ткани опосредуется рядом белковых факторов, иногда называемых факторамироста мягких тканей. Эти молекулы обычно высвобождаются однимтипом клеток И действуют, влияя на пролиферацию других типов клеток.(КиЬш е а 1. (1989) Ргос. 11/1111. Асад. Бай. ПУА, 892802-806). Некоторые факторы роста мягких тканей секретируются определенными типами ютеток и влияют на пролиферацию, дифференцировку и/или созревание чувствительных клеток в процессе развития многоклеточных организмов(Рйпсп е а 1. (1989), Зсйепсе, 2112752455). Помимо их роли в процессе развития организмов, некоторые из них имеют значение для продолжительного здоровья и сохранения более зрелых систем. Например, у млекопитающих есть много систем, в которых происходит быстрый кругооборот клеток. Такие системы включают кожу и желудочно-кипгечный тракт, каждый из которых состоит из эпителиальных клеток. В эту группу факторов роста мягких тканей входит семейство белков факторов роста фибробласгов (РОР).На сегодня известно 8 членов семейства РОГ, которые обладают родственными первичными структурами оснувный фактор роста фибробластов, ЬРСР (АЬгаЬат е а 1. (1986), ЕМВО 1, 32523-2528) кислый фактор роста фибробластов, аРОР (дауе е а 1. (1986), Выгнав,2132541645) 1 ш 2 генный продукт, 1 пт 2 (Шсквоп апа Ресегв (1987),Малаге, ЩЗЗЗ) пат/квот (ПеШ-Воуй е 1 а 1. (1987), Се 11, 592729-737, апо Уоэьйаа е а 1. (1987), Рта. Лай. Асаай за. ПЗА, 857305 7309) РОР-Б (211 ап е а 1. (1987), Мо. Се 11. 8101., 83487-3495) БОР-б (Мапсз е а 1. (1989),Опсодепе, 112335-340) фактор роста кератиноцигов (Р 111 с 11 е а 1. (1989),Зсепсе, 24752755) и гисактофилин (НаЬашеш е а 1. (1992), Пашге,152855858).Среди семейства белков РОР фактор роста кератиноцитов(КОЕ) является уникальным эффектором пролиферации нефибробластных эшигтелиальных клеток, происходящих из мезенхимных тканей. Термин природный КОР относится к природному человеческому (ЬКСР) или рекомбинантному (гКСР) полипептиду (с или без сигнальной последовательности), что отражено аминокислотнойаллельному варианту. Если не указано иначе, нумерация аминокислот вописанных ниже молекулах соответствует таковой для зрелой формы природной молекулы (т.е., минус сигнальная последовательность), чтоизображено аминокислотами от 32 до 194 в ЗЕО П) ЫО 2. Природный КОЕ может быть выделен из естественных(1989), зирга Кон е а 1. (1993), Т/1 е 1 оита 1 о Вшодйса С/гетшгу, ДЕЦ 5 Ц 2984-2988 и Уап е а 1. (1991), 1 п Игго СеП. Век В 1 о 1., дш 437-438). Известно, что природный КОЕ является относительно неустойчивым в водной среде и что он претерпевает химический и физический распад, приводящшй к потере биологической активности,вследствие процессинга и хранения (Сиси е а 1. (1994), Рйагтасеийса Кезеагсн, 11215824589). Природный КОР также склонен к объединению(агрегации) при повышенных температурах и становится неактивным в кислых условиях (КиЬш е а 1. (1989), Ртс. 1 а 1. Асад. Уса (ША, 8802 806). Агрегация природного КОР в водном растворе приводит к дезактивированному белку. Это является невыгодным, так как такая потеря активности делает его непрактичным для хранения водных составов белков природного КСтР в течение длительного времени или для введения белка в течение длительных периодов. Более того, является особенно проблематичным приготовление фармацевтических составов,так как известно, что агрегированные белки являются иммуногенными(С 1 е 1 аш 1 е а 1. (1993), ст. Не. Тйегареигс Втд Саптег Булетз, 192307677 КоЬЫпз е а 1. (1987), Падаем 838-845 и Ршскагб е а 1. (1967), СПИ. Ехр.Природный КОЕ содержит пять остатков цистеина, а именно,аминокислоты 1, 15, 40, 102 и 106 (Носи е а 1. (1989), 5 сепсе, 142752455). Хотя сообщалось о цистеиновом составе природного КСгР, не сообщалось о роли, которую играли остатки Цистеина в активности