Твердая орально применяемая фармацевтическая форма с высокой скоростью высвобождения активного вещества

(51) МПК НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ ТВЕРДАЯ ОРАЛЬНО ПРИМЕНЯЕМАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА С ВЫСОКОЙ СКОРОСТЬЮ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА(71) Заявитель Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт(73) Патентообладатель Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт(57) 1. Твердая орально применяемая фармацевтическая форма с высокой скоростью высвобождения активного вещества, содержащая 5-хлор 5)-2-оксо-3-4-(3-оксо-4 морфолинил)фенил-1,3-оксазолидин-5-илметил)-2-тиофенкарбоксамидв качестве активного вещества и подходящие вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что содержит активное веществов аморфной форме или в виде термодинамически метастабильной кристаллической модификации, при этом 80 активного веществавысвобождается в течение промежутка времени менее 2 часов в соответствии с методом высвобождения пос помощью аппарата с лопастями 2. 2. Фармацевтическая форма по п. 1, отличающаяся тем, что 80 активного вещества высвобождается в течение промежутка времени не более 1 часа в соответствии с методом высвобождения пос помощью аппарата с лопастями 2. 3. Фармацевтическая форма по п. 1, отличающаяся тем, что в опытах по высвобождению, осуществляемыхпри - условиях, по сравнению с микронизированным активным веществомв термодинамически стабильной кристаллической модификациипроявляет свойства перенасыщения. 4. Фармацевтическая форма по п. 3, отличающаяся тем, что в опытах по высвобождению в соответствии с методом высвобождения пос помощью аппарата с лопастями 2,осуществляемыхпри - условиях в 900 мл ацетатного буфера при 4,5 без добавления поверхностно-активного вещества при скорости вращения мешалки 75 об/мин в течение 1 часа, при испытании форм с общим количеством активного вещества , составляющим 20 мг высвобождает, по меньшей мере, в 1,5 раза больше активного вещества ,чем 20 мг микронизированного активного веществав термодинамически стабильной кристаллической модификации . 5. Фармацевтическая форма по п. 1, отличающаяся тем, что содержит активное вещество , переведенное в аморфную форму или в термодинамически метастабильную кристаллическую модификацию путем растворения. 6. Фармацевтическая форма по п. 5, отличающаяся тем, что при растворении использовано одно или несколько подходящих вспомогательных веществ, предпочтительно поливинилпирролидон, в качестве растворителя использована уксусная кислота, а 15280 1 2011.12.30 содержание активного веществав смеси, полученной путем растворения, составляет 0,1-30,0 мас. . 7. Фармацевтическая форма по п. 1, отличающаяся тем, что содержит активное вещество , переведенное в аморфную форму или в термодинамически метастабильную кристаллическую модификацию путем плавления. 8. Фармацевтическая форма по п. 7, отличающаяся тем, что при плавлении использовано одно или несколько подходящих вспомогательных веществ, предпочтительно полиэтиленгликоль, а содержание активного веществав смеси, полученной путем плавления, составляет 0,1-30,0 мас. . 9. Фармацевтическая форма по п. 1, отличающаяся тем, что содержит активное вещество , переведенное в аморфную форму или в термодинамически метастабильную кристаллическую модификацию путем экструзии. 10. Фармацевтическая форма по п. 9, отличающаяся тем, что при экструзии в качестве полимера использована гидроксипропилцеллюлоза или поливинилпирролидон, содержание полимера в экструдате составляет, по меньшей мере, 40,0 мас. , а активного вещества- 0,1-20,0 мас. . 11. Фармацевтическая форма по п. 9, отличающаяся тем, что при экструзии дополнительно введено, по меньшей мере, одно фармацевтически пригодное вещество в качестве пластификатора для полимера и/или для снижения температуры плавления активного веществав количестве 0,2-40,0 мас. . 12. Фармацевтическая форма по п. 11, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически пригодного вещества введен многоатомный спирт, дающий при окислении моносахарид. 13. Фармацевтическая форма по любому из пп. 1-12, отличающаяся тем, что выполнена в виде множества частиц. 14. Фармацевтическая форма по п. 13, отличающаяся тем, что диаметр частиц составляет 0,5-3,0 мм. Данное изобретение относится к твердым, применяемым орально, фармацевтическим формам, содержащим 5-хлор 5)-2-оксо-3-4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил-1,3-оксазолидин-5-ил-метил)-2-тиофенкарбоксамид в аморфной форме и/или в термодинамически метастабильной кристаллической модификации с высокой скоростью высвобождения активного вещества, их применению в качестве лекарственного средства для профилактики,вторичной профилактики и/или лечения заболеваний, а также их применению для изготовления лекарственного средства для профилактики, вторичной профилактики и/или лечения заболеваний. 5-Хлор 5)-2-оксо-3-4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил-1,3-оксазолидин-5-илметил)-2-тиофенкарбоксамидпредставляет собой низкомолекулярный, применяемый орально ингибитор фактора свертывания крови , который может использоваться для профилактики, вторичной профилактики и/или лечения различных тромбоэмболических заболеваний (см. к тому же - 01/47919, раскрытие которого ограничено этой ссылкой). Если в дальнейшем пойдет речь о биологически активном веществе , то при этом охватываются все кристаллические модификации и аморфные формы 5-хлор 5)-2-оксо-3-4(3-оксо-4-морфолинил)-фенил-1,3-оксазолидин-5-ил-метил)-2-тиофенкарбоксамида , а также соответствующие гидраты, сольваты и продуты совместной кристаллизации. При разработке препаративных форм следует учитывать физико-химические и биологические свойства активного вещества , например сравнительно низкую растворимость в воде (около 7 мг/л 25 С) и довольно высокую температуру плавления около 230 С веществав кристаллической модификации, в которой активное веществополучают 15280 1 2011.12.30 при изготовлении путем, описанным в - 01/47919 (. . 2001, 135, 92625) в примере 44, и которую далее назовем кристаллической модификацией . В 2005/060940 описаны фармацевтические формы применения, которые содержат активное веществов гидрофилизированной форме. Предпочтительными при этом являются быстро высвобождающие таблетки, которые имеют величину(30 минут) 75 ,определяемую методом высвобождения с помощью аппарата 2 (аппарат с лопастями) в соответствии с. Был обнаружен поразительный факт, что формы применения, которые содержат активное веществов аморфной форме и/или в виде термодинамически метастабильной кристаллической модификации, имеют гораздо лучшую биодоступность. Предметом данного изобретения являются твердые, применяемые орально фармацевтические формы применения с быстрым высвобождением активного вещества, содержащие 5 хлор 5)-2-оксо-3-4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил-1,3-оксазолидин-5-ил-метил)-2 тиофенкарбоксамид , отличающиеся тем, что они содержат активное веществов аморфном виде и/или в термодинамически метастабильной кристаллической модификации и что 80 активного веществавысвобождается по истечении времени максимум 2 часа в соответствии с методом высвобождения пос помощью аппарата 2 (аппарат с лопастями 75 об/мин). Другие условия этих экспериментов по высвобождению осуществленныхв соответствии с методом, согласно , описаны в экспериментальной части (условия). Высвобождающиеся количества 80 активного веществаотносятся к общему количеству активного вещества , содержащемуся в форме применения. Предпочтительными являются твердые, применяемые орально фармацевтические формы применения с быстрым высвобождением активного вещества, содержащие 5-хлор-5)-2-оксо-3-4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил-1,3-оксазолидин-5-ил-метил)-2 тиофенкарбоксамид , которые содержат активное веществов аморфном виде и что 80 активного веществавысвобождается по истечении времени максимум 2 часа в соответствии с методом высвобождения пос помощью аппарата 2 (аппарат с лопастями 75 об/мин). В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения 80 активного веществавысвобождается в течение максимум 1 часа в соответствии с методом высвобождения пос помощью аппарата 2 (аппарат с лопастями 75 об/мин). Активное веществоможет содержаться в форме применения согласно данному изобретению частично или полностью в аморфном виде и/или в термодинамически метастабильной кристаллической модификации. Предпочтительно формы применения согласно данному изобретению содержат активное веществов аморфном виде и/или в термодинамически метастабильной кристаллической модификации в количестве не менее 50 , наиболее предпочтительно более 50 , а именно не менее 90 , в расчете на общее содержание активного вещества . Активное веществов формах применения согласно данному изобретению может предпочтительно содержаться частично или полностью в аморфном виде. Предпочтительно формы применения согласно данному изобретению содержат активное веществов аморфном виде в количестве не менее 50 , наиболее предпочтительно более 50 , а именно не менее 90 , в расчете на общее содержание активного вещества . В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения за счет существования активного веществачастично или полностью в аморфном виде и/или в термодинамически метастабильной кристаллической модификации наряду с высокой скоростью высвобождения увеличивается также растворимость активного вещества. Также в этом варианте осуществления изобретения формы применения согласно данному изобретению содержат активное веществов аморфном виде и/или в форме термодинамически метастабильной кристаллической модификации предпочтительно в количестве, в расчете на общее содержание активного вещества , не менее 50 , особенно предпочтительно бо 3 15280 1 2011.12.30 лее 50 , наиболее предпочтительно не менее 90 . Увеличение растворимости активного вещества или перенасыщение демонстрируется в опытах по высвобождению, осуществляемыхпод понятием перенасыщение в этом контексте следует понимать то,что препаративные формы согласно данному изобретению по сравнению с кристаллическим, микронизированным активным веществомв кристаллической модификациипри высвобождениипри условиях, определенных в экспериментальной части,при дозе 20 мг активного веществаимеют спустя один час примерно в 1,5 большее высвобождение активного вещества. В этом варианте осуществления изобретения формы применения согласно данному изобретению содержат активное веществов количестве 20 мг и по сравнению с 20 мг микронизированного кристаллического активного вещества в кристаллической модификациивысвобождают примерно в 1,5 раза большие количества активного веществаза отрезок времени равный 1 часу согласно методу определения высвобождения пос помощью аппарата 2 (аппарат с лопастями). Если, например,микронизированное активное веществопри этих условиях через 1 час имеет величину высвобождения 40(8 мг), то величина высвобождения из препаративной формы согласно данному изобретению составляет не менее 60(12 мг). Микронизированное активное веществоимеет при этом средний размер частиц, величину 50 (50 частиц),от 1 до 8 мкм, а также величину 90 (90 частиц) менее 20 мкм. В особенно предпочтительном варианте осуществления данного изобретения наряду с увеличением скорости высвобождения также возрастает растворимость активного вещества вследствие того, что активное веществосуществует частично или полностью в аморфной форме. Также в этом варианте осуществления изобретения формы применения согласно изобретению содержат активное веществов аморфной форме предпочтительно в количестве, в расчете на общее содержание активного вещества , не менее 50 ,особенно предпочтительно более 50 , наиболее предпочтительно не менее 90 . Увеличение растворимости или перенасыщение демонстрируетсяв опытах по высвобождению в этой связи под понятием перенасыщение следует понимать то, что препаративные формы согласно данному изобретению по сравнению с кристаллическим микронизированным активным веществомв кристаллической модификацииприусловиях высвобождения, определенных в экспериментальной части, при дозе активного вещества 20 мг спустя 1 час высвобождают в 1,5 раза больше активного вещества. В этом варианте осуществления изобретения формы применения согласно изобретению содержат активное веществов общем количестве 20 мг и по сравнению с 20 мг микронизированного кристаллического веществав кристаллической модификациивысвобождают в 1,5 раза большие количества активного веществаза отрезок времени 1 час согласно методу высвобождения пос помощью аппарата 2 (аппарат с лопастями). Если, например, микронизированное активное веществопри этих условиях спустя 1 час имеет величину высвобождения 40(8 мг), то рецептуры согласно данному изобретению показывают величину высвобождения не менее 60(12 мг). При этом микронизированное активное вещество имеет средний размер 50 частиц (величина 50) от 1 до 8 мкм,а также средний размер 90 частиц (величина 90) менее 20 мкм. Для приготовления фармацевтических форм применения согласно данному изобретению могут использоваться все кристаллические модификации и аморфные формы 5-хлор-5)-2-оксо-3-4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил-1,3-оксазолидин-5-ил-метил)-2-тиофенкарбоксамида , а также соответствующие гидраты, сольваты и продукты совместной кристаллизации. Для аморфизации активных веществ и для получения термодинамически метастабильных кристаллических модификаций или для стабилизации этих форм активных веществ в препаративных формах возможны различные фармацевтически приемлемые методы. Часто используют метод растворения, метод плавления или комбинацию этих двух методов , - , .,4,-60 (1971), 1281-1302 , . .,, .. 61 (1986), 69-88 , .,-,/,67, . 5 (2005), 583-591. Для кристаллического активного веществав термодинамически стабильной кристаллической модификацииметод растворения, при котором активное вещество и при необходимости используемое(ые) вспомогательное(ые) вещество(а), такие как, например,поливинилпирролидон, растворяется и затем подвергается дальнейшей обработке, наименее пригоден, так как вещество обладает лишь ограниченной растворимостью в фармацевтически приемлемых органических растворителях, таких как, например, ацетон и этанол, и потому должны применяться относительно большие количества растворителя. Исключением является чистая уксусная кислота в качестве подходящего растворителя для кристаллического активного вещества- подходящий способ приготовления описан в экспериментальной части. Активное веществов смеси, полученной после растворения, согласно данному изобретению, находится предпочтительно в концентрации от 0,1 до 30 , особенно предпочтительно от 0,1 до 20 , наиболее предпочтительно от 5 до 15 , в расчете на общую массу растворенных компонентов. Предпочтительным согласно данному изобретению методом аморфизирования активного веществаи для получения термодинамически метастабильных кристаллических модификаций или методом стабилизации аморфного состояния активного веществав фармацевтических препаративных формах является метод плавления, при котором активное вещество расплавляется вместе с одним или несколькими подходящими вспомогательными веществами или плавится в одном или нескольких подходящих вспомогательных веществах. Для способа плавления подходящими вспомогательными веществами являются,например, мочевина, лимонная кислота, стеариновая кислота, сахар, многозначные спирты,дающие при окислении моносахарид, такие как, например, маннит или ксилит, и гидрофильные полимеры, такие как, например, полиэтиленгликоли , полиэтиленоксиды,блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена и сополимеры винилпирролидона и винилацетата, гидроксипропилцеллюлоза , насыщенные полигликолизированные глицериды (, ) или смеси этих вспомогательных веществ. Предпочтительными вспомогательными веществами являются полиэтиленгликоли, смеси полиэтиленгликолей и смеси одного или нескольких полиэтиленгликолей с одним или несколькими другими подходящими вспомогательными веществами, особенно предпочтительными являются полиэтиленгликоли и смеси полиэтиленгликолей, наиболее предпочтительны полиэтиленгликоли. Активное веществодобавляется к расплавленному вспомогательному веществу или смеси вспомогательных веществ и температура повышается до тех пор, пока не получится прозрачный расплав или активное вещество , и вспомогательное вещество (вспомогательные вещества) сначала смешивают и затем расплавляют. После расплавления расплав охлаждают и затем измельчают так, что образуется предпочтительно порошок или гранулят, который можно назвать также твердым раствором. Альтернативно этому расплавом после измельчения можно наполнять, например, также капсулы или саше, при необходимости после смешивания с подходящими фармацевтическими вспомогательными веществами. За счет выбора подходящей препаративной формы и подходящих параметров изготовления при этом способе можно обеспечить то, что деструкция активного вещества во время процесса плавления не превышает фармацевтически приемлемых границ. Это при температуре плавления активного веществав кристаллической модификацииоколо 230 представляет серьезную задачу, так как при такой высокой температуре, как правило, можно ожидать заметных скоростей разложения активного вещества и/или вспомогательных веществ. 5 15280 1 2011.12.30 Активное веществонаходится в смеси, полученной после процесса плавления, согласно данному изобретению предпочтительно в концентрации от 0,1 до 30 , особенно предпочтительно в концентрации от 0,1 до 20 , наиболее предпочтительно в концентрации от 5 до 15 , в расчете на общую массу расплава. Особенно предпочтительным для получения фармацевтических форм применения, содержащих активное веществов аморфной форме или метастабильной кристаллической модификации, является способ экструзионного плавления , .,,54 (2002), 107-117 , .,-,29 (2000), 46-49. При этом способе получения за счет выбора подходящей рецептуры и подходящих технологических параметров можно также обеспечить то, что деструкция активного вещества не превысит фармацевтически приемлемые границы. Способ экструзионного плавления для получения активного веществав аморфной форме илив метастабильной кристаллической модификации осуществляется предпочтительно в присутствии полимера, такого как, например, поливинилпирролидон , полиэтиленгликоль, полиметакрилат, полиметилметакрилат, полиэтиленоксид, блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена, сополимер винилпирролидона и винилацетата или простые эфиры целлюлозы, такие как, например, гидроксипропилцеллюлозаили смесей различных полимеров. При этом предпочтительным в качестве полимера является гидроксипропилцеллюлоза , поливинилпирролидонили смесьи. Наиболее предпочтительны гидроксипропилцеллюлозаили поливинилпирролидон . Доля полимера в экструдате согласно изобретению преимущественно составляет не менее 40 общей массы расплава экструдата. Активное веществов экструдате согласно изобретению находится предпочтительно в концентрации от 0,1 до 20 , особенно предпочтительно от 5 до 15 , в расчете на общую массу расплава экструдата. При способе экструзионного плавления для получения и/или стабилизации активного веществав аморфной форме оказалось выгодным для снижения температуры плавления активного вещества и в качестве мягчителя полимера добавлять одно или несколько фармацевтически пригодных веществ для того, чтобы облегчить переработку и ограничить происходящие во время экструзии процессы деструкции активного вещества. Предпочтительно эти фармацевтически пригодные вещества добавляют согласно изобретению в концентрации от 0,2 до 40 , в расчете на общую массу расплава экструдата. Для этого пригодны, например, мочевина, полимеры, такие как полиэтиленгликоль,полиметакрилат, полиметилметакрилат, полиэтиленоксид, блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена, сополимеры винилпирролидона и винилацетата, насыщенные полигликолизированные глицериды (, ) или многозначные спирты,дающие при окислении моносахарид, такие как, например, эритрит, мальтит, маннит, сорбит и ксилит. Предпочтительно используются многозначные спирты, дающие при окислении моносахарид. За счет выбора подходящих технологических параметров при этом можно обеспечить то, что активное веществопо возможности полностью переводится в аморфное или термодинамически метастабильное состояние, повышая тем самым растворимость активного вещества. Полученный методом растворения, методом плавления или методом экструзионного плавления продукт, содержащий активное веществов аморфной форме или в форме метастабильной кристаллической модификации, может подвергаться дальнейшей переработке по-разному. Он может, например, измельчаться и перерабатываться в виде порошка или гранулята,при необходимости в виде саше или капсул после их заполнения. При этом могут добавляться обычные фармацевтические вспомогательные вещества, такие как, например, напол 6 15280 1 2011.12.30 нители, средства, регулирующие текучесть, адсорбенты, смачиватели, ароматизирующие добавки и красители. Далее, продукт, содержащий активное веществов аморфной форме или в виде метастабильной кристаллической модификации, может подвергаться дальнейшей переработке в препаративную форму таблеток. Для этого он нарезается, размалывается и смешивается с обычными вспомогательными веществами для таблеток, такими как наполнители и сухие связующие (например, порошок целлюлозы, микрокристаллическая целлюлоза,окремненная микрокристаллическая целлюлоза, дикальцийфосфат, трикальцийфосфат,трисиликат магния, маннит, мальтит, сорбит, ксилит, лактоза, декстроза, мальтоза, сахароза, глюкоза, фруктоза или мальтодекстрин), вещества, способствующие распаду (например, карбоксиметилцеллюлоза), кроскармелоза (карбоксиметилцеллюлоза с множеством поперечных связей между макромолекулами), кросповидон (поливинилпирродидон с множеством поперечных связей между макромолекулами), - (малозамещенная гидроксипропилцеллюлоза), натрийкарбоксиметилкрахмал, натрийгликолят картофельного крахмала,частично гидролизованный крахмал, пшеничный крахмал, кукурузный крахмал, рисовый крахмал или картофельный крахмал), внутренние смазки, смазки и средства, регулирующие текучесть, такие как фумаровая кислота, стеариновая кислота, стеарат магния, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия, высокомолекулярные алифатические спирты,полиэтиленгликоль, крахмалы (пшеничный, рисовый, кукурузный или картофельный),тальк, высокодисперсный (коллоидный) диоксид кремния, оксид магния, карбонат магния или силикат кальция, адсорбенты, ароматизирующие добавки и красители, прессуется в таблетки и эти таблетки при необходимости затем еще лакируются. Подходящими материалами для светозащитных лаков и/или цветных лаков являются, например, полимеры,такие как поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлоза и/или гидроксипропилметилцеллюлоза, при необходимости в комбинации с подходящими мягчителями, такими как,например, полиэтиленгликоль или полипропиленгликоль, и пигментами, такими как,например, титандиоксид или оксиды железа. В случае таблеток речь идет преимущественно о быстро разрушающихся таблетках со временем разрушения максимум 30 минут. Другим предметом данного изобретения является способ приготовления препаративной формы таблеток согласно данному изобретению, при этом методом растворения,предпочтительно методом плавления, наиболее предпочтительно методом экструзионного плавления готовится твердый раствор или экструдат, содержащий активное веществов аморфной форме или в метастабильной кристаллической модификации, который затем размалывается, после чего смешивается с известными специалисту фармацевтическими вспомогательными веществами, этим продуктом заполняют капсулы или готовят саше или он затем смешивается с другими известными специалисту вспомогательными веществами для таблеток (см. выше) и затем, предпочтительно путем прямого таблетирования, прессуется в таблетки, которые после этого могут покрываться лаком. Особенно предпочтительно, когда активное вещество находится в аморфной форме. Далее, полученный методом плавления продукт, содержащий активное веществов аморфной форме и/или в метастабильной кристаллической модификации, можно готовить в виде формы применения, состоящей из множества частиц. Под понятием форма применения, состоящая из множества частиц, следует понимать такие рецептуры, которые состоят из нескольких мелких частиц, таких как сферические гранулы (шарики) или минитаблетки. Диаметр таких частиц, как правило, составляет от 0,5 до 3,0 мм. Нарезанный экструдат, которому придали форму шариков, или таблетки малого размера (мини-таблетки с максимальным диаметром 3 мм) при необходимости могут лакироваться или им могут наполнять капсулы или могут готовить в виде саше. Другая возможность заключается в последующей их переработке в таблетки большего размера, которые после контакта с водой/желудочным соком за счет быстрого распада высвобождают первоначальные гранулы/первоначальные шарики. Особенно предпочтительно, когда активное вещество находится в аморфной форме. 7 15280 1 2011.12.30 Другим предметом данного изобретения являются фармацевтические формы применения, предпочтительно капсулы, саше или таблетки, содержащие описанные выше формы применения, состоящие из множества частиц. Другим предметом данного изобретения является способ изготовления состоящих из множества частиц фармацевтических форм применения согласно данному изобретению,при этом предпочтительно путем экструзионного плавления получают экструдат, содержащий активное веществов аморфной форме и/или в термодинамически метастабильной кристаллической модификации. В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения путем нарезания прутков экструдата и при необходимости последующего придания отрезанным частицам округлой формы готовится сразу гранулированная форма применения, состоящая из множества частиц. Полученные таким образом шарики затем могут покрываться лаком и помещаться в капсулы или наполнять саше. Особенно предпочтительно, когда активное веществонаходится в аморфной форме. Другим предметом данного изобретения являются лекарственные средства, содержащие твердые, применяемые орально фармацевтические формы применения, содержащие активное веществов аморфной форме и/или в термодинамически метастабильной кристаллической модификации, с быстрым высвобождением активного вещества. Особенно предпочтительно, когда активное веществонаходится в аморфной форме. Другим предметом данного изобретения является применение твердых, применяемых орально фармацевтических форм применения согласно данному изобретению с быстрым высвобождением активного вещества, содержащих аморфное и/или термодинамически метастабильное активное веществодля профилактики, вторичной профилактики и/или для лечения заболеваний, в частности артериальных и/или венозных тромбоэмболических заболеваний, таких как инфаркт миокарда, стенокардия (включая нестабильную), реокклюзии и рестенозы после ангиопластики или аортокоронарного шунтирования, апоплексический удар, преходящие ишемические приступы, периферический облитерирующий эндартериит, эмболия легочной артерии или тромбозы глубоких вен. Особенно предпочтительно, когда активное веществонаходится в аморфной форме. Следующим предметом данного изобретения является использование твердых, применяемых орально фармацевтических форм применения согласно данному изобретению с быстрым высвобождением активного вещества, содержащих аморфное и/или термодинамически метастабильное активное веществодля приготовления лекарства для профилактики, вторичной профилактики и/или для лечения заболеваний, в частности артериальных и/или венозных тромбоэмболических заболеваний, таких как инфаркт миокарда,стенокардия (включая нестабильную), реокклюзии и рестенозы после ангиопластики или аортокоронарного шунтирования, апоплексический удар, преходящие ишемические приступы, периферический облитерирующий эндартериит, эмболия легочной артерии или тромбозы глубоких вен. Особенно предпочтительно, когда активное веществонаходится в аморфной форме. Следующим предметом данного изобретения является применение 5-хлор 5)-2 оксо-3-4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил-1,3-оксазо-лидин-5-ил-метил)-2-тиофенкарбоксамидадля приготовления твердых, применяемых орально фармацевтических форм применения с быстрым высвобождением активного вещества согласно данному изобретению. Другим предметом данного изобретения является способ профилактики, вторичной профилактики и/или лечения артериальных и/или венозных тромбоэмболических заболеваний путем приема твердой, применяемой орально фармацевтической формы применения согласно данному изобретению с быстрым высвобождением активного вещества,содержащей активное веществов аморфном виде и/или в термодинамически метастабильной кристаллической модификации. Особенно предпочтительно, когда активное веществонаходится в аморфной форме. Изобретение поясняется ниже с помощью предпочтительных примеров исполнения,но не ограничивается ими. Если не указано ничего другого, все нижеследующие количественные данные относятся к весовым процентам. 8 15280 1 2011.12.30 Экспериментальная часть Опытыпо высвобождению осуществляли, используя методику высвобожденияс помощью аппарата 2 (аппарат с лопастями) при температуре 37 С. Скорость вращения мешалки составляла 75 об/мин в 900 мл раствора ацетатного буфера с 4,5, который получали из 29,9 г натрийацетаттригидрата и 16,6 мл ледяной уксусной кислоты в 10 л воды. Опыты при этом проводили приили - условиях.-условия Определение скорости высвобождения активного вещества происходит при -условиях. В зависимости от исследуемой дозы активного вещества для устанавливания -условий может использоваться поверхностно-активное вещество, предпочтительно натрийлаурилсульфат. Растворимость для активного веществав среде при необходимости за счет добавки поверхностно-активного вещества, предпочтительно натрийлаурилсульфата, регулируется таким образом, что она в 3-10 раз выше, чем растворимость насыщения исследуемой дозы активного вещества.- условия Опыты по контрольной проверке перенасыщения (увеличения растворимости) осуществляли без добавки поверхностно-активного вещества и с дозой высвобождаемого активного вещества 20 мг. Описанные ниже опыты по высвобождению активного веществаосуществляли при - условиях, чтобы продемонстрировать способность к перенасыщению рецептур, указанных в примерах. Сравнительные препаративные формы Для пояснения способности к перенасыщению препаративных форм, указанных в примерах 1-6 (см. далее), в качестве сравнения высвобождения активного вещества(- условия) определяли высвобождение микронизированного кристаллического активного веществав термодинамически стабильной кристаллической модификации , а также таблеточную препаративную форму с быстрым высвобождением, полученную гранулированием в кипящем слое и содержащую микронизированное кристаллическое активное веществов кристаллической модификации . Сравнительная препаративная форма 1.1 Высвобождение(- условия) микронизированного (504 мкм 9010 мкм) кристаллического активного веществав кристаллической модификации , доза активного вещества 20 мг Время мин 15 30 60 90 Высвобождение 23 34 41 44(Лопастной аппарат по , 75 об/мин, 900 мл ацетатного буфера,4,5) Сравнительная препаративная форма 1.2 Высвобождение(- условия) таблеточной препаративной формы, содержащей 10 мг микронизированного кристаллического активного веществав кристаллической модификации , доза активного вещества 20 мг путем аппликации 2 таблеток на сосуд Время мин 15 30 60 90 Высвобождение 46 50 52 52(Лопастной аппарат по , 75 об/мин, 900 мл ацетатного буфера,4,5) В случае таблеточной препаративной формы речь идет об описанной в 2005/060940 в экспериментальной части под цифрой 5.1 применительно к составу и изготовлению таблетке В, которая затем еще была лакирована лаком следующего состава (в мг/таблетка) гидроксипропилметилцеллюлоза 12 ср 1,5 мг полиэтиленгликоль 3.350 0,5 мг титандиоксид 0,485 мг оксид железа красный 0,015 мг Препаративная форма примера 1 Расплав активного вещества в полиэтиленгликоле ( 600), содержащий активное веществов термодинамически метастабильной кристаллической модификации 9 Приготовление Полиэтиленгликоль расплавляют в подогреваемом реакционном сосуде, снабженном мешалкой и термоизмерительным зондом. После достижения температуры около 210 добавляют микронизированное активное веществои продолжают нагревать. После достижения температуры 220-230 прозрачный расплав спускают в металлическое сито и его охлаждают с помощью сухого льда. После натирания на терке происходит измельчение в ударно-отражательной мельнице, при этом получается порошкообразный продукт. Высвобождение(- условия) препаративной формы примера 1 (доза активного вещества 20 мг) Время мин 15 30 60 90 Высвобождение 48 71 82 87(Лопастной аппарат по , 75 об/мин, 900 мл ацетатного буфера,4,5) Видно, что препаративная форма примера 1 по сравнению с микронизированным активным веществом(сравнение 1.1) имеет заметно более высокую растворимость (перенасыщение). Спустя 1 час определяли в 2 раза большую растворимость. Препаративная форма примера 2 Экструдат с гидроксипропилцеллюлозой, содержащий аморфное активное веществоактивное вещество , микронизированное ( 1) 450 г гидроксипропилцеллюлоза (тип -, ) 3900 г ксилит 900 г 5250 г Приготовление Смешивают микронизированное активное вещество , гидроксипропилцеллюлозу и ксилит и перерабатывают в двухшнековом экструдере (18 ) с диаметром выходного сопла 2 мм. Смесь экструдируют с пропускной способностью около 1 кг/час и следующих температурах горячих зон 20 С (зона 1), 100(зона 2), 174 С (зона 3) и 194 С (зоны 4-8 и выходное сопло). Полученные прутки экструдата нарезают на кусочки длиной около 1 мм и затем размалывают в ударно-отражательной мельнице. Высвобождение(- условия) препаративной формы примера 2 (доза активного вещества 20 мг фракция после сита 315 мкм) Время мин 15 30 60 90 Высвобождение 36 66 85 90(Лопастной аппарат по , 75 об/мин, 900 мл ацетатного буфера,4,5) Видно, что препаративная форма примера 2 по сравнению с микронизированным активным веществом(сравнение 1.1) имеет заметно более высокую растворимость (перенасыщение). Спустя 1 час определяли в 2,1 раза большую растворимость. Препаративная форма примера 3 Экструдат с поливинилпирролидоном, содержащий аморфное активное веществоактивное вещество , микронизированное ( 1) 220 г поливинилпирролидон ( 25, ) 1985 г ксилит 245 г 2450 г Приготовление Смешивают активное вещество , поливинилпирролидон и ксилит и перерабатывают в двухшнековом экструдере (18 РН) с диаметром выходного сопла 2 мм. Смесь экструдируют с пропускной способностью около 1 кг/час и следующих температурах горячих зон 20 С (зона 1), 100(зона 2), 180 С (зона 3) и 200 С (зоны 4-8 и выходное сопло). Полученные прутки экструдата нарезают на кусочки длиной около 1 мм и затем размалывают в ударно-отражательной мельнице. 10 15280 1 2011.12.30 Высвобождениепрепаративной формы примера 3 (доза активного вещества 20 мг фракция после сита 315 мкм) Время мин 15 30 60 90 Высвобождение 66 93 97 97(Лопастной аппарат по , 75 об/мин, 900 мл ацетатного буфера,4,5) Видно, что препаративная форма примера 3 по сравнению с микронизированным активным веществом(сравнение 1.1) имеет заметно более высокую растворимость (перенасыщение). Спустя 1 час определяли в 2,4 раза большую растворимость. Препаративная форма примера 4 Таблетки, содержащие активное веществов метастабильной кристаллической модификации в форме -расплава Состав таблетки, содержащей 10 мг активного вещества(мг/таблетка) активное вещество 6000-расплав (см. пример 1) 100 мг микрокристаллическая целлюлоза 270 мг маннит (200, ) 200 мг кроскармеллоза (, ) 20 мг высокодисперсный диоксид кремния ( 200, ) 4 мг стеарат магния 6 мг 600 мг( Количества подобраны в соответствии с содержанием активного вещества компенсационное вещество - микрокристаллическая целлюлоза) Приготовление Расплав активного веществав полиэтиленгликоле готовят так, как описано в примере 1. После просеивания (0,63 мм) примешивают другие компоненты (см. таблицу выше), и эту смесь прессуют на таблеточном прессе в прямоугольные таблетки размером 177 мм с прочностью при изгибе около 40 н. Высвобождение(- условия) препаративной формы примера 4 (доза активного вещества 20 мг 2 таблетки/сосуд) Время мин 15 30 60 90 Высвобождение 65 78 88 93(Лопастной аппарат по , 75 об/мин, 900 мл ацетатного буфера,4,5) Видно, что препаративная форма примера 4 по сравнению с микронизированным активным веществом(сравнение 1.1) имеет заметно более высокую растворимость (перенасыщение). Спустя 1 час определяли в 2,1 раза большую растворимость. Препаративная форма примера 5 Таблетки, содержащие аморфное активное веществов форме экструдата расплава с гидроксипропилцеллюлозойСостав таблетки, содержащей 10 мг активного вещества(мг/таблетка) активное вещество- экструдат (см. пример 2) 117 мг микрокристаллическая целлюлоза 253 мг молочный сахар (, ) 200 мг кроскармеллза (, ) 20 мг высокодисперсный диоксид кремния ( 200, ) 4 мг стеарат магния 6 мг 600 мг( Количества подобраны в соответствии с содержанием активного вещества компенсационное вещество - микрокристаллическая целлюлоза) Приготовление Экструдат активного веществас гидроксипропилцеллюлозойготовят так,как описано в примере 2. После просеивания (0,4 мм) примешивают другие компоненты(см. таблицу выше), и эту смесь прессуют на таблеточном прессе в прямоугольные таблетки размером 177 мм с прочностью при изгибе около 40 н. 11 15280 1 2011.12.30 Высвобождение(- условия) препаративной формы примера 5 (доза активного вещества 20 мг 2 таблетки/сосуд) Время мин 15 30 60 90 Высвобождение 100 101 101 101(Лопастной аппарат по , 75 об/мин, 900 мл ацетатного буфера,4,5) Видно, что препаративная форма примера 5 по сравнению с микронизированным активным веществом(сравнение 1.1) имеет заметно более высокую растворимость (перенасыщение). Спустя 1 час определяли в 2,5 раза большую растворимость. Препаративная форма примера 6 Полученный методом растворения гранулят с поливинилпирролидоном, содержащий активное веществов аморфной форме активное вещество , микронизированное ( 1) 4,0 г поливинилпирролидон 25 28,0 г ледяная уксусная кислота (чистая) 140,0 г 172,0 г Приготовление Растворяют в ротационном испарителе активное веществов ледяной уксусной кислоте при температуре около 90-100 и растворитель затем отгоняют в вакууме. Оставшуюся массу грубо размельчают и переносят в вакуумный сушильный шкаф. В вакууме высушивание происходит за 48 часов при температуре 100-120 С. Гранулят растирают в ступке и просеивают ( 1 мм). Высвобождение(- условия) препаративной формы примера 6 (доза активного вещества 20 мг) Время мин 15 30 60 90 Высвобождение 79 82 83 83(Лопастной аппарат по , 75 об/мин, 900 мл ацетатного буфера,4,5) Видно, что препаративная форма примера 6 по сравнению с микронизированным активным веществом(сравнение 1.1) имеет заметно более высокую растворимость (перенасыщение). Спустя 1 час определяли в 2 раза большую растворимость. Биодоступность 1) Сравнительное исследование на крысах (3 мг/кг) Для исследования биодоступности уистаровским крысам (-) мужского пола давали соответственно 3 мг/кг активного веществаа) в виде препаративной формы примера 1 (суспендировано в воде) б) в виде препаративной формы примера 2 (суспендировано в воде) в) в виде препаративной формы примера 3 (суспендировано в воде) г) в виде микронизированного кристаллического активного вещества в термодинамически стабильной кристаллической модификации(суспендировано в 0,5 -ном водном растворе метилгидроксиэтилцеллюлозы (торговое название 300. В нижеследующей таблице показаны соответствующие фармакокинетические параметры (среднее геометрическое значение) Препаративная форма примера 1 2,45 0,818 0,721 0,240 Препатративная форма примера 2 2,70 0,900 0,996 0,332 Препаративная форма примера 3 2,79 0,931 0,961 0,320 Кристаллическое микронизированное активное вещество 0,762 0,254 0,222 0,074 Результат Препаративная форма примера 1, содержащая активное веществов термодинамически метастабильной кристаллической модификации, и препаративные формы примеров 2 и 3, содержащие активное веществов аморфной форме, по сравнению с использованием кристаллического микронизированного активного вещества в термодинамически 12 15280 1 2011.12.30 стабильной кристаллической модификацииимеют заметно лучшую биодоступность (в 3,2 раза для препаративной формы примера 1 в 3,5 раза для препаративной формы примера 2 и в 3,7 раза для препаративной формы примера 3). 2) Сравнительное исследование на собаках (150 мг/кг) Для исследования биодоступности 4 гончим собакам (-) давалисоответственно 150 мг/кг активного веществад) в виде препаративной формы примера 1 (суспендировано в воде) е) в виде микронизированного кристаллического активного вещества в кристаллической модификации(суспендировано в 0,5 -ном водном растворе метилгидроксиэтилцеллюлозы (торговое название 300) при добавлении 15). В нижеследующей таблице приведены соответствующие фармакокинетические параметры (среднее геометрическое значение)(0-24)(0-24)норм, норм мгч/л кгч/л мг/л кг/л Препаративная форма примера 1 44,5 0,297 7,54 0,050 Кристаллическое микронизирован 12,2 0,081 2,22 0,015 ное активное вещество Результат Препаративная форма примера 1, содержащая активное веществов термодинамически метастабильной кристаллической модификации, по сравнению с аппликацией кристаллического микронизированного активного вещества в термодинамически стабильной кристаллической модификации , имеет заметно лучшую биодоступность (в 3,6 раза). 3) Сравнительное исследование на собаках (20 мг на собаку, соответственно около 2 мг/кг) Для исследования биодоступности 4 гончим собакам женского пола давали 20 мг (т.е. около 2 мг/кг) активного веществав форме следующих таблеточных препаративных форм соответственно а) в виде сравнительной препаративной формы 1.2 (применение соответственно 2 таблеток на собаку) б) в виде препаративной формы примера 4 (применение соответственно 2 таблеток на собаку). В нижеследующей таблице приведены соответствующие фармакокинетические параметры (среднее геометрическое значение)(0-24)(0-24)норм, норм мгч/л кгч/л мг/л кг/л Сравнительная препаративная 1,84 0,938 0,447 0,228 форма 1.2 Препаративная форма примера 4 2,71 1,39 0,665 0,341 Результат Препаративная форма примера 4, содержащая активное веществов термодинамически метастабильной кристаллической модификации, по сравнению со сравнительной препаративной формой 1.2 (таблетки, содержащие кристаллическое микронизированное веществов термодинамически стабильной кристаллической модификации ), имеет лучшую биодоступность (в 1,5 раза). Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 13