Устройство для высокочувствительной магнитной детекции аналитов

27/72,01 33/035 НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ УСТРОЙСТВО ДЛЯ ВЫСОКОЧУВСТВИТЕЛЬНОЙ МАГНИТНОЙ ДЕТЕКЦИИ АНАЛИТОВ(71) Заявитель ИНСТИТУТ ФЮР ДИАГНОСТИКФОРШУНГ ГМБХ АН ДЕР ФРАЙЕН УНИВЕРЗИТЭТ БЕРЛИН(72) Авторы КОХ Ханс МАТЦ Хартмут КТИТЦ Роман ДРУНГ Дитмар ТРАМС Лутц ВАЙТШИС Вернер ЗЕММЛЕР Вольфхард(73) Патентообладатель ИНСТИТУТ ФЮР ДИАГНОСТИКФОРШУНГ ГМБХ АН ДЕР ФРАЙЕН УНИВЕРЗИТЭТ БЕРЛИН(57) 1. Устройство для качественной и/или количественной детекции аналитов в пробе,преимущественно в биологической пробе, через связывание рецепторов и лигандов, содержащее приспособление намагничивания для создания магнитного поля в месте пробы и детекторное приспособление для измерения магнитных свойств пробы с детектором магнитного поля, отличающееся тем, что детекторное приспособление (71, 8, 9, 10, 16,20) содержит приспособление для измерения зависящей от частоты намагничивающего поля намагниченности пробы, приспособление для измерения остаточной индукции пробы при связывании аналитов или приспособление для магниторелаксометрической детекции и размещено относительно приспособления намагничивания (11, 11) на расстоянии,обеспечивающем ослабление магнитного поля пробы (12) во время измерения, по меньшей мере, в 10 раз по сравнению с магнитным полем пробы при намагничивании. 6388 1 2. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что детекторное приспособление размещено относительно приспособления намагничивания на расстоянии, обеспечивающем ослабление магнитного поля пробы в 1000 раз или более. 3. Устройство по п. 1 или 2, отличающееся тем, что содержит приспособление (17, 17),для приведения пробы (12) в движение во время измерительной фазы детекторного приспособления. 4. Устройство по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что детекторное приспособление содержит, по меньшей мере, один(71), как часть детектора магнитного поля. 5. Устройство по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что детекторное приспособление содержит, по меньшей мере, одну катушку индуктивности (20), представляющую собой часть детектора магнитного поля. 6. Устройство по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что содержит приспособление для электронного подавления паразитных сигналов. 7. Устройство по любому из пп. 1-6, отличающееся тем, что содержит приспособление (9) для измерения вектора поля помех и связанное с ним приспособление для соответствующей компенсации измеряемого с помощью детекторного приспособления (71, 8, 9,10, 16, 20) сигнала и/или магнитного поля, создаваемого приспособлением намагничивания (11). 8. Устройство для качественной и/или количественной детекции аналитов в пробе,преимущественно в биологической пробе, через связывание рецепторов и лигандов, содержащее приспособление намагничивания для создания магнитного поля в месте пробы и детекторное приспособление для измерения магнитных свойств пробы с детектором магнитного поля, отличающееся тем, что содержит выключатель для отключения магнитного поля приспособления для намагничивания (11), в частности, во время измерительной фазы детекторного приспособления (71, 8, 9, 10, 16, 20) и приспособление (17,17) для приведения пробы (12) в движение во время измерительной фазы детекторного приспособления (71, 8, 9, 10, 16, 20), которое содержит приспособление для измерения зависящей от частоты намагничивающего поля намагниченности пробы, приспособление для измерения остаточной индукции пробы при связывании аналитов или приспособление для магниторелаксометрической детекции. 9. Устройство по п. 8, отличающееся тем, что детекторное приспособление содержит,по меньшей мере, один(71), как часть детектора магнитного поля. 10. Устройство по п. 8, отличающееся тем, что детекторное приспособление содержит, по меньшей мере, одну катушку индуктивности (20), представляющую собой часть детектора магнитного поля. 11. Устройство по п. 8, отличающееся тем, что содержит приспособление для электронного подавления паразитных сигналов. 12. Устройство по любому из пп. 8-11, отличающееся тем, что содержит приспособление (9) для измерения вектора поля помех и связанное с ним приспособление для соответствующей компенсации измеряемого с помощью детекторного приспособления (71, 8,9, 10, 16, 20) сигнала и/или магнитного поля, создаваемого приспособлением намагничивания (11). 13. Устройство для качественной и/или количественной детекции аналитов в пробе,преимущественно в биологической пробе, через связывание рецепторов и лигандов, содержащее приспособление намагничивания для создания магнитного поля в месте пробы и детекторное приспособление для измерения магнитных свойств пробы с детектором магнитного поля, отличающееся тем, что содержит выключатель для отключения магнитного поля приспособления для намагничивания (11), в частности, во время измерительной фазы детекторного приспособления (71, 8, 9, 10, 16, 20), причем выключатель 2 6388 1 связан с первым узлом для включения и отключения магнитного поля, создаваемого приспособлением намагничивания (11), и вторым узлом для включения и отключения детекторного приспособления (71, 8, 9, 10, 16, 20), которое содержит приспособление для измерения зависящей от частоты намагничивающего поля намагниченности пробы,приспособление для измерения остаточной индукции пробы при связывании аналитов или приспособление для магниторелаксометрической детекции. 14. Устройство по п. 13, отличающееся тем, что детекторное приспособление содержит, по меньшей мере, один(71),как часть детектора магнитного поля. 15. Устройство по п. 13, отличающееся тем, что детекторное приспособление содержит, по меньшей мере, одну катушку индуктивности (20), представляющую собой часть детектора магнитного поля. 16. Устройство по п. 13, отличающееся тем, что содержит приспособление для электронного подавления паразитных сигналов. 17. Устройство по любому из пп. 13-16, отличающееся тем, что первый и второй узлы выполнены с возможностью независимого включения. 18. Устройство по любому из пп. 13-16, отличающееся тем, что первый узел выполнен с возможностью включения в определенном, неизменяемом временном отношении ко второму узлу. 19. Устройство по любому из пп. 13-18, отличающееся тем, что первый узел выполнен с возможностью создания определенной амплитуды и полярности магнитного поля,создаваемого в приспособлении намагничивания (11, 21). 20. Устройство по п. 19, отличающееся тем, что первый узел выполнен с возможностью обеспечения предопределяемого временного режима амплитуды и предопределяемого режима полярности магнитного поля, создаваемого в приспособлении намагничивания(11, 21). 21. Устройство по п. 16, отличающееся тем, что приспособление для электронного подавления паразитных сигналов включает узел для адаптивной фильтрации. 22. Устройство по любому из пп. 13-21, отличающееся тем, что содержит приспособление (9) для измерения вектора поля помех и связанное с ним приспособление для соответствующей компенсации измеряемого с помощью детекторного приспособления (71, 8,9, 10, 16, 20) сигнала и/или магнитного поля, создаваемого приспособлением намагничивания (11). 23. Устройство по любому из пп. 1-22, отличающееся тем, что выполнено для проведения измерений.(56)5486457 , 1996.4913883 , 1990. Изобретение относится к устройству для высокочувствительной магнитной детекции аналитов в пробе, а именно к устройству для качественной и/или количественной индикации аналитов в пробе, в частности в биологической пробе, через связывание рецепторов и лигандов, содержащее приспособление намагничивания для создания магнитного поля в месте пробы и детекторное приспособление для измерения магнитных свойств пробы. Подобные устройства известны из описания способа измерения, осуществляемого с помощью соответствующих устройств (см.23 57 74). Устройства для измерения связывания рецепторов и лигандов основаны на измерении сигналов, генерируемых метками, которыми метят вещества со специфичной структурой. 3 6388 1 Наиболее чувствительные среди известных устройств основаны на детекции радиоактивно меченных веществ (, ). Однако применение радиоактивных меток имеет очевидные недостатки, как, например, проблемы в связи с хранением и удалением радиоактивных веществ. Кроме того, для таких устройств требуется приспособление для разделения связанных меток и не связавшихся. Как правило, без такого разделения нельзя получить количественные данные. Другие устройства основаны на оптическом измерении реакций агглютинации и флуоресценции и красочных реакций (, ). В основном в них использованы фотодетекторы. И данные методы, как правило, требуют разделения для получения количественных данных. С другой стороны, имеется большое количество измерительных устройств для определения магнитных свойств проб, которые, однако, до сих пор не использовали для непосредственной детекции связывания рецепторов и лигандов. В источнике 23 57 74 описан способ осуществления иммунологического анализа с применением СКВИДов (СКВИД), где применяются магнитномеченые антитела или антигены. Однако после реакции антител с антигенами необходимо удалять не связавшиеся частицы из пробы (разделение). Поэтому пригодное для этого устройство должно содержать приспособление для разделения связанных меток и не связавшихся. После разделения намагниченность пробы измеряют в присутствии магнитного поля, то есть измерение намагниченности осуществляют в поле. В источнике 63090765 подробно описываются такие СКВИДы. В источнике 5,486,457 описан способ измерения, служащий для определения подвижности магнитных частиц, связанных с клетками. С помощью описанных в данном источнике устройств измеряют магнитные поля в присутствии более слабого магнитного поля, повернутого относительно намагничивающего поля на 90. Задачей изобретения является разработка устройства, обеспечивающего высокочувствительную количественную и качественную детекцию связывания рецепторов и лигандов. Указанная задача решается тем, что в устройстве с вышеописанными признаками детекторное приспособление содержит приспособление для измерения зависящей от частоты намагничивающего поля намагниченности пробы или приспособление для измерения остаточной индукции пробы при связывании аналитов или приспособление для магниторелаксометрической детекции и размещено относительно приспособления намагничивания на расстоянии, обеспечивающем ослабление магнитного поля пробы во время измерения,по меньшей мере, в 10 раз по сравнению с магнитным полем пробы при намагничивании. Указанная задача решается также вторым вариантом устройства за счет того, что в него введены выключатель для отключения магнитного поля приспособления для намагничивания, в частности во время измерительной фазы детекторного приспособления и приспособление для приведения пробы в движение во время измерительной фазы детекторного приспособления, а детекторное приспособление содержит приспособление для измерения зависящей от частоты намагничивающего поля намагниченности пробы или приспособление для измерения остаточной индукции пробы при связывании аналитов или приспособление для магниторелаксометрической детекции. Наконец, поставленная задача решается также третьим вариантом устройства за счет того, что в него введены выключатель для отключения магнитного поля приспособления для намагничивания, в частности во время измерительной фазы детекторного приспособления, причем выключатель связан с первым узлом для включения и отключения магнитного поля, создаваемого приспособлением намагничивания и вторым узлом для включения и отключения детекторного приспособления, а детекторное приспособление содержит приспособление для измерения зависящей от частоты намагничивающего поля намагниченности пробы или приспособление для измерения остаточной индукции пробы при связывании аналитов или приспособление для магниторелаксометрической детекции. В пунктах формулы изобретения 2-7, 9-12, 14-23 приведены предпочтительные формы выполнения вариантов устройства по изобретению. 4 6388 1 Устройство по изобретению должно быть выполнено таким образом, что во время приема сигналов магнитного потока от пробы на нее по возможности не действует или же действует только очень минимальное магнитное поле. Согласно изобретению требуемое для препарации измерительной пробы приспособление намагничивания расположено в пространстве относительно детекторного приспособления таким образом, что намагничивающее приспособление в месте измерения его магнитных свойств практически не генерирует или же генерирует только минимальное магнитное поле. Технический результат при этом заключается в обеспечении особенно точной детекции и в том, что детекцию и намагничивание можно производить в разных местах. Как уже было упомянуто выше, согласно второму варианту выполнения изобретения генерируемое приспособлением намагничивания магнитное поле во время измерения магнитных свойств пробы ослабляется за счет предусматривания приспособления для отключения приспособления намагничивания. Таким образом, техническим результатом, достигаемым устройством по изобретению,является также и то, что проба подвергается намагничиванию, однако измерение магнитных свойств пробы осуществляется в отсутствии, соответственно, при ослаблении намагничивающего поля. Это достигается или пространственным разделением приспособления намагничивания или разделением по времени момента намагничивания от момента измерения. Изобретение изображено на чертежах и более подробно поясняется на примере одной из форм выполнения. На чертежах представлено фиг. 1 - продольный разрез первой формы выполнения предлагаемого устройства,схематическое изображение фиг. 2 - схема пространственного распределения некоторых проб, расположенных в виде матрицы, и соответствующего ряда датчиков фиг. 3 - разрез другой формы выполнения предлагаемого устройства, схематическое изображение фиг. 4 - разрез еще одной формы выполнения предлагаемого устройства, схематическое изображение фиг. 5 - разрез еще одной формы выполнения предлагаемого устройства, схематическое изображение. Для измерения магнитного поля, созданного в результате связывания магнитно меченых веществ со специфической структурой, предлагается использовать следующие детекторы 1. СКВИДы (иТс, иТс) 2. индукционные катушки (в случае необходимости в сочетании с магнитной сердцевиной аналогично головке магнитофона) 3. магнитометр с насыщенным сердечником 4. магнитные сопротивления, в частности датчик . Для обнаружения минимальных количеств связанных аналитов в растворе требуется детектор магнитного поля, обладающий очень высоким разрешением по энергии. Такого разрешения можно достичь, например, с помощью СКВИДов. Такие СКВИДы можно в определенных крайних условиях использовать также в случае относительно больших магнитных полей, и они рекомендуют себя как детекторы из-за гибкости соответствующих сверхпроводящих принимающих магнитное поле катушек. В случае необходимости их можно заменять другими детекторами (см. выше). Предлагаемое устройство, согласно изобретению предпочтительно используемое для решения поставленной задачи, имеет одинаковую конфигурацию детекторов для измерения релаксации соответственно остаточной магнитной индукции аналитов. Разницы, специфичные для соответствующего метода измерения, в основном касаются намагничивания пробы и режима работы детекторов. На фиг. 1 в качестве примера показана диаграмма принципа работы одной возможной конфигурации предлагаемого устройства. 5 6388 1 В частности на фиг. 1 показана электронная схема 1, в дальнейшем обозначенная как схема , так как с ее помощью можно управлять СКВИДом в замкнутом контуре регулирования (в режиме ). Кроме того, изображены вакуумный патрубок 2, ряд отражательных плит 3, крышка Дьюара 4, перепускной патрубок 5, держатель 6 под датчик,магнитно экранированный контейнер 7 под СКВИДы, принимающая магнитное поле катушка опорного градиометра 8, векторный магнитометр 9, принимающая магнитное поле катушка сенсорного градиометра 10, катушка возбуждения 11, проба 12 и установленная с возможностью перемещения компенсационная катушка 13. В качестве датчиков используют один или несколько СКВИДов 71. Из-за их принципа работы датчики для эксплуатации должны быть установлены в киростате 14, принимающем охлаждающую жидкость (жидкий гелий или жидкий азот) для обеспечения сверхпроводимости. Согласно альтернативному выполнению изобретения, не представленному на чертеже, охлаждение можно осуществлять с помощью холодильной машины. Так как чаще всего пробы имеются в жидком состоянии, требуется термическая изоляция между СКВИДом и пробой, которая в наиболее простом случае, как согласно фиг. 1, обеспечена стенкой киростата. Для обеспечения хорошей индуктивной связи между аналитом в пробе и принимающей магнитное поле катушкой сенсорного градиометра необходимо сократить расстояние между ними до минимума, причем предпочтительно расстояние меньше диаметра принимающей катушки. Во избежание замораживания проб, в случае необходимости, их можно обогревать,например, оптическим способом с помощью лазера. Для намагничивания пробы 12 предпочтительно используют катушку возбуждения 11 с обычной проводимостью, установленную вне киростата 14. Можно также использовать сверхпроводящую катушку или катушку с обычной проводимостью, установленную внутри Дьюара. При осуществлении вышеописанных новых способови(измерения релаксации и измерения независимой от времени остаточной индукции пробы) проба во время измерения должна находиться в основном в свободном от магнитного поля пространстве. Это можно обеспечить путем компенсационных мер, подробно описанных ниже. В случае использования магнитометра с насыщенным сердечником или установленных с возможностью перемещения принимающих магнитное поле катушек в качестве опорного датчика можно определять абсолютное поле в окружности пробы, и его можно компенсировать с помощью соответствующих компенсационных катушек 13, в зависимости от места установки. (Компенсация поля помех) В случае способа(измерения зависящей от частоты намагниченности пробы) на пробу воздействуют магнитным переменным полем, частоту которого можно варьировать. При этом в области измеряемой пробы поле возбуждения должно быть гомогенным. Поступающий от измерительной цепи сигнал подают в датчик СКВИД через подходящую принимающую магнитное поле катушку (антенну). Данная конфигурация антенны предпочтительно выполнена в виде планарного градиометра, состоящего из двух компенсирующих друг друга катушек возбуждения, по возможности имеющих одинаковую геометрию, причем катушки могут быть включены одна за другой или же параллельно. Предпочтительно пробу размещают так, что она или охватывается одной из катушек, или находится непосредственно под ней (см. фиг. 1). Для достижения очень высокой чувствительности измерения требуется минимальное расстояние между активными зонами пробы и служащей в качестве антенны катушкой. Такого минимального расстояния можно достичь путем минимизации толщины стенки киростата в данной области. Вне зоны пробы толщина стенки киростата может быть значительно больше. Баланс сенсорного градиометра 10 (то есть отклонение эффективных направленных поверхностей обеих катушек в отношении эффективной поверхности) вследствие их геометрии и симметрии поля намагничивания имеет решающее значение. Его можно улучшать путем включения компенсационного поля с помощью дополнительной компенсационной катушки 13, которая управляется синхронно с катушкой возбуждения 11. Уравновешива 6 6388 1 ние сенсорного градиометра 10 в поле намагничивания можно осуществлять, например, с помощью потенциометра при управлении компьютером, или же уравновешивание можно юстировать на неизменное значение. Осуществляют пустое измерение без пробы, причем на катушку возбуждения предпочтительно подают переменный ток, и ток регулируют с помощью компенсационной катушки до того, как на выходе СКВИДа получается минимальный сигнал. Эту установку сохраняют при измерении проб. В случае необходимости осуществляют фазовую корректировку. С помощью описанных мер в максимальной степени сокращают отклонения геометрии служащих в качестве антенны катушек, а также не симметрии поля намагничивания в отношении принимающих поле катушек, и поступающий от измерительной цепи сигнал становится практически независимым от временной вариации поля намагничивания. В случае возникновения во время измерения неожиданных сдвигов баланса или в случае недостаточной точности компенсации данную ошибку можно устранять, например, путем размещения пробы 12 под другой катушкой сенсорного градиометра 10. В некоторых случаях может быть целесообразным не полно балансировать сенсорный градиометр 10 с тем,чтобы получить меру интенсивности намагничивания. Данные меры обеспечивают возможность 1) измерения слабой, зависящей от частоты намагниченности пробы в присутствии сильного переменного поля и 2) измерения релаксации пробы непосредственно после отключения поля намагничивания, так как само отключение поля не входит в поступающий от измерительной цепи сигнал. Для выполнения устройства без сложных магнитных экранов необходимо компенсировать поля помех, имеющиеся в окружении (например фон сети переменного тока и геомагнитное поле) в месте принимающих поле катушек 10. Для этого можно использовать дополнительный опорный градиометр 8, установленный на некотором расстоянии от первого опорного градиометра, но симметрично относительно возбуждающего поля. В результате вычитания исходных напряженностей обоих градиометров 8, 10 после схемы 1 таким образом получают электронный градиометр высшего порядка. Данный предварительно обработанный сигнал можно после управляемой компьютером компенсации смещения подать в аналогово-цифровой преобразователь. Это позволяет выбрать более узкий динамический диапазон аналогово-цифрового преобразователя. Исходный сигнал опорного градиометра 8 можно преобразовать в цифровой сигнал с помощью второго эквивалентного канала сбора данных с тем, чтобы путем использования специальных фильтрующих алгоритмов достичь дальнейшего подавления сигналов помехи (компенсация разностей фаз, оптимальный фильтр, корректировка частотной характеристики и т.д.). В частности несколько проб, размещенных, например, согласно фиг. 2 в виде матрицы, можно одновременно подвергать исследованию с помощью многоканальной измерительной системы. Для этого датчики могут быть установлены, например, в виде решетки или ряда 16 в одной плоскости. Такое выполнение измерительной системы пригодно также для обнаружения пространственного распределения аналитов, что особенно выгодно, например, в случае измерений. Для индикации аналитов путем измерения релаксации их намагниченности необходимо обеспечить быстрое изменение магнитного поля в пробе. Чем выше скорость изменения поля, тем короче время релаксации, которое можно измерять. Измерительный цикл может осуществляться следующим образом 1) Создают поле намагничивания с помощью катушки возбуждения 11. Проба 12 должна находиться в магнитном поле под одной из катушек сенсорного градиометра 10. 2) Отключают магнитное поле и измеряют сигнал у выхода электронной схемы регулирования 1. Предпочтительно во время всего процесса СКВИД работает в режиме. В том случае, если скорость изменения градиента магнитного поля на сенсорном 7 6388 1 градиометре 10 выше скорости изменения исходного сигнала схемы , то следует замыкать регулировочную петлю лишь короткое время после отключения намагничивающего поля. Это можно также осуществлять автоматически при достижении области регулирования. 3) Временное поведение исходного сигнала СКВИД можно затем анализировать, например, с помощью компьютера. 4) После затухания переходного процесса можно повторять стадии 1) и 2) для получения среднего значения, что возможно путем приложения намагничивающих полей противоположной полярности. 5) В случае необходимости можно повторять измерительный цикл под другой катушкой сенсорного градиометра 10. 6) Следующую пробу можно размещать под принимающими магнитное поле катушками сенсорного градиометра и подвергать измерению возможно автоматическим путем. 7) Можно также осуществлять одновременное сравнительное измерение двух проб,причем под каждой принимающей магнитное поле катушкой планарного градиометра размещают по одной пробе. Может быть целесообразным осуществлять калибровочный цикл перед измерением. Для этого осуществляют измерительный цикл без пробы или же с использованием соответствующих образцов с известными параметрами. Для обнаружения аналитов путем измерения остаточной намагниченности измерение остаточной индукции связи можно осуществлять также с помощью вышеописанного устройства. В нижеследующем описан один вариант осуществления измерительного цикла. а) Пробу, размещенную в одной из принимающих магнитное поле катушек сенсорного градиометра или под ней, подвергают периодическому намагничиванию противоположно направленными магнитными полями (при низкой частоте) и, в случае необходимости, с изменяющейся амплитудой. Выгодным является применение клинообразного временного прохода намагничивания (преимущества не превышается максимальная скорость изменения сигнала схемы , сенсорный градиометр может работать в режимево время всего измерительного цикла). Между фазами намагничивания имеются перерывы, в которых проба не подвержена полю возбуждения. б) Во время всего измерительного цикла схемаостается в режиме регулирования. Переходные помехи обнаруживаются возможно намного более быстрым опорным градиометром и непосредственно подаются обратно в сенсорный градиометр. в) Вследствие меньшей расстройки сенсорного градиометра одновременно получают меру для амплитуды поля. г) В перерывах намагничивания измеряют создаваемое пробой остаточное поле. Путем описанной перемены поля возбуждения можно компенсировать процессы дрейфа поля помех. Для улучшения отношения сигнала к шумовым помехам пробу можно двигать по время измерения (путем вибрации, вращения, ультразвука, гидравлики и т.д.). Для этого можно использовать немагнитные удлинения подъемных столов, линейные двигатели и т.д. При изготовлении устройства следует избегать всяких ферромагнитных загрязнений, которые могли бы искажать результаты измерения. Вместо намагничивания пробы в пространстве измерения намагничивание можно осуществлять в удалении от узла для детекции, что показано на фиг. 3. В данном случае с помощью пригодного приспособления, например с помощью конвейерной ленты 17, пробу 12 перемещают с приспособления намагничивания, где она подвергается намагничиванию в катушке возбуждения 11, в месте осуществления измерения. Приспособление для перемещения пробы можно также использовать для замены проб 12. Кроме того, в результате происходит модуляция образуемого пробой магнитного поля у принимающих магнитное поле катушек. Кроме того, возможны следующие меры подавления поля помех. 8 6388 1 Для образования опорных сигналов можно использовать трехосный векторный магнитометр 9 или векторный градиометр, состоящий из трех магнитометров в виде СКВИДов,размещенных ортогонально друг относительно друга на боковых стенках куба и работающих в режиме . Подавления помех достигают путем соответствующим образом оцененного вычитания опорных сигналов от исходного сигнала градиометра. Предпочтительно этот процесс осуществляют в два шага. Путем ручного уравновешивания оцененных исходных сигналов векторного магнитометра 9 и сенсорного градиометра 10 сокращают динамический диапазон поступающего от измерительной цепи сигнала для последующего аналогово-цифрового преобразования и дальнейшей переработки в компьютере. На втором шаге с помощью пригодных алгоритмов отдельные сигналы векторных магнитометров 9 комбинируют таким образом, что достигают максимального подавления помех поступающего от измерительной цепи сигнала. Этого можно достичь с помощью приспособленных оптимальных фильтров, учитывающих уже имеющиеся корреляции между сигналами. Перед аналого-цифровым преобразованием каждый сигнал подвергается приспособленной компенсации смещения для оптимизации динамического диапазона преобразователя. Если векторный магнитометр 9 настраивают на маленькие индуктивности СКВИДов, то ширина полос регулятора в режимеможет достичь несколько МГц, и можно регулировать и компенсировать и переходные помехи. Согласно другому варианту выполнения предлагаемого устройства можно также подвергать измерению частицы с остаточной намагниченностью, фиксированные на подготовленном пригодным образом конвейере 17, путем перемещения конвейера мимо датчика магнитного поля 20 (аналогично технике считывания магнитной ленты) (см. фиг. 4). Ленту 17, снабженную, например, антигеном 18, перемещают через ванну 19, содержащую антитела, меченые частицами с остаточной намагниченностью, затем подвергают намагничиванию с использованием пригодной катушки возбуждения 11, а затем перемещают мимо датчика магнитного поля 20. В частности является целесообразным путем снабжения антигеном 18 лишь части участков конвейера 17 выполнять конвейер со структурой,где участки со связанными частицами с остаточной намагниченностью имеются попеременно со свободными от частиц участками, с обеспечением определенной периодичности. При наличии непрерывного покрытия на конвейере 17 вышеописанного эффекта можно достичь путем направления конвейера, снабженного связанными частицами, мечеными остаточной намагниченностью, через переменное магнитное поле (также аналогично магнитным лентам записи). При обоих вышеописанных методах на датчике 20 магнитного поля вызывается сигнал с известной частотой и зависящей от связывания амплитудой, и при обоих методах предпочтительно осуществляют способ измерения , который похож на применяемую в магнитофоне технику. Для измерения сложных, зависимых от частоты магнитных свойств материала можно использовать вариант устройства, немного отличающийся от варианта согласно фиг. 1. Предпочтительным является приспособление намагничивания, создающее гомогенное намагничивающее поле в месте принимающих поле катушек сенсорного градиометра. Гомогенное магнитное поле предпочтительно направлено вдоль направления наименьшей чувствительности к магнитному полю принимающих магнитное поле катушек, и его можно создать, например, с конфигурацией катушек Гельмгольца 21. Аналогично вышеописанным компенсационным мерам сенсорный градиометр можно настраивать на наименьшую чувствительность к полю возбуждения. На приспособление намагничивания подается переменный ток переменной частоты(учитывается поверхностный эффект и зависимое от частоты рассеяние катушки возбуждения). Зависимая от времени намагниченность, измеряемая датчиками магнитного поля,оценивается предпочтительно путем метода - с блокировкой фазы относительно также измеряемой напряженности возбуждающего поля. Таким образом можно получать величину и фазу намагничивания пробы для соответствующей частоты возбуждения. 9 6388 1 Путем сравнения с опорными данными, полученными путем измерения несвязанных аналитов, можно таким образом измерять связывание аналитов с высокой чувствительностью. Наконец, с помощью показанного на фиг. 5 комбинированного устройства можно измерять связывание аналитов путем каждого из методов ,и . При этом дополнительно имеется катушка Гельмгольца 21 для осуществления измерения восприимчивости. Такое устройство служит для количественной индикации аналитов в жидких и твердых фазах путем измерения релаксации, измерения остаточной индукции связывания и путем определения сложных магнитных свойств материала, зависящих от частоты. Вышеописанные формы выполнения предлагаемого устройства, в частности те, у которых детекторное приспособление содержит средства для измерения остаточной индукции связывания и/или для магниторелаксометрической детекции, могут быть выполнены специально для измеренияна человеке или животных. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.