Лекарственное средство, обладающее тонизирующим действием на атонические или с пониженным тонусом органы гладкой мускулатуры

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ТОНИЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ НА АТОНИЧЕСКИЕ ИЛИ С ПОНИЖЕННЫМ ТОНУСОМ ОРГАНЫ ГЛАДКОЙ МУСКУЛАТУРЫ(71) Заявитель ШТАЙГЕРВАЛЬД АРЦНАЙМИТТЕЛЬВЕРК ГмбХ(73) Патентообладатель ШТАЙГЕРВАЛЬД АРЦНАЙМИТТЕЛЬВЕРК ГмбХ(57) 1. Лекарственное средство, обладающее тонизирующим действием на атонические или с пониженным тонусом органы гладкой мускулатуры на основе растения, отличающееся тем, что оно содержит, предпочтительно(цветы, семена, листья, стебли и корни), в частности, в виде вытяжки из растительного сырья или ее ингредиентов в качестве единственного носителя активности. 2. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что оно содержит дополнительно один или несколько компонентов из группы, состоящей из,,,,, предпочтительно в виде растительных вытяжек. 3. Лекарственное средство по п. 1 или 2, отличающееся тем, что оно содержит, в об.15-4010-3020-4010-3010-3010-30 в виде растительной вытяжки. Фиг. 1 4. Лекарственное средство по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что оно содержит, в об. 3695 1151030201510 в виде растительной вытяжки. 5. Лекарственное средство по любому из пп. 1-4, отличающееся тем, что растительная вытяжка, в частности из, является вытяжкой из свежих растений. 6. Лекарственное средство по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что в случае вытяжки из свежих растений соотношение мацерированных или перколированных растений к экстракту составляет примерно 37 г 10 г, предпочтительно 6 г 10 г. 7. Лекарственное средство по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что в случае вытяжки из высушенного растительного сырья соотношение высушенных растений к экстракту составляет примерно 1,5-5 г 10 г, предпочтительно 3,5 г 10 г. 8. Лекарственное средство по любому из пп. 1-7, отличающееся тем, что оно представляет собой экстракт растений с содержанием 30-40 об.этанола в конечной концентрации, вода - остальное. Изобретение относится к лекарственному средству на растительной основе с тонизирующим действием на атонические или соответственно с пониженным тонусом органы с гладкой мускулатурой. Далее оно относится к такому лекарственному средству с модулирующим тонус действием такого рода органы с пониженным или повышенным тонусом. Наконец, оно направлено на применение такого рода лекарственного средства в качестве основного терапевтического средства. При гастроэнтерологических диагнозах, таких как диспепсия, функциональные гастроинтестинальные повреждения, раздражение желудка, раздражение кишечника, с многосторонними и многообразными симптомами, на передний план выдвигается обусловленная тонусом отсутствующая регуляция желудочнокишечной моторики, соответственно двигательной функции. Появляются как судороги (спазмы), так и также гипотонические опстипации (атонии) с уменьшенным опорожнением желудка-кишечника, сопровождающиеся такими нарушениями, как давление и боль в эпигастральной области, гастрокардиальная боль, отрыжка, изжога, чувство переполнения, изофагит, а также гастрит вплоть до язвы в желудочно-кишечном тракте. В терапии известны преимущественно такие химические лекарственные средства, которые действуют либо спазмолитически антихолиэргически, либо являются обременными побочными действиями химическими прокинетическими средствами и допаминантагонистами. Также известно лекарственное средство на растительной основе. Показанием составных частей растений является неотложно смесь из спиртовой вытяжки из свежих растенийвместе со спиртовыми вытяжками из высушенных лекарственных растений А ,,,,,,,( ,,/), . 59, 1970. Таким образом, существует относительно большое число биологически активных веществ, которые принужден принимать пациент. Задача изобретения состоит в том, чтобы создать лекарственное средство на растительной основе с ограниченным числом содержащихся биологически активных веществ /ингредиентов, в частности экстрактов(вытяжек), которое действует в основном как повышающее тонус в случае ослабленной гладкой мускулатуры, в частности гладкой мускулатуры кишечника. Эта задача, согласно изобретению, решается тем, что лекарственное средство содержит,предпочтительно(цветы, семена, листья, стебель и корни), в частности в виде вытяжки из растений, в качестве единственного носителя активности. Неожиданно оказалось, что биологически активные вещества этого растения без всякой дальнейшей поддержки и биологически активных веществ как в профилактическом, так и также в терапевтическом отношении достаточны для повышения тонуса и моторики в случае гипотонических органов с гладкой мускулатурой, как желудочно-кишечный тракт, желчный пузырь, мочевой пузырь, вены и матка. Содержащиеся до сих пор как необходимые для достижения этого действия дополнительные растительные биологически активные вещества таким образом являются излишними,и таким образом приходят к существенно меньшей нагрузке пациента, чем при приеме известных лекарственных средств. 3695 1 При дальнейшем развитии изобретения также неожиданно найдено, что лекарственное средство на растительной основе с модулирующим тонус действием на органы с гладкой мускулатурой с уменьшенным или повышенным тонусом отличается тем, что наряду с, предпочтительно(цветы,семена, листья, стебель и корни), в особенности в виде вытяжки из растений, оно содержит одну или несколько других составных частей из группы, состоящей из,.,и, предпочтительно в виде вытяжки из растений, в качестве единственных носителей активности. Это предлагаемое в изобретении лекарственное средство по сравнению с вышеупомянутым известным лекарственным средством на растительной основе отличается тем, что оно в противоположность этому известному средству имеет уменьшенное число растительных веществ. По сравнению с известным лекарственным средством отсутствуют,и. Таким образом, можно отказаться от целого ряда при известных условиях нагружающих веществ при лечении пациентов. Несмотря на это предлагаемое в изобретении лекарственное средство в профилактическом и терапевтическом отношении полностью эффективно для модулирования тонуса и моторики, соответственно регуляции тонуса и моторики в случае заболеваний органов с гладкой мускулатурой, таких как желудочнокишечный тракт, желчный пузырь, мочевой пузырь, вены и матка, заболевания которых имеет причиной или следствием нарушения тонуса и моторики различного генеза Применяемые наряду св случае предлагаемого в изобретении лекарственного средства растения, соответственно их биологически активные вещества при всех обстоятельствах действуют спазмолитически и при взаимодействии сприводят к полностью ожидаемому эффекту модулирующего тонус действия на органы с гладкой мускулатурой с пониженным или повышенным тонусом. Предлагаемое и в изобретении лекарственное средство можно применять как в виде первичного (визуального) или вторичного терапевтического средства, в особенности при недугах) желудочно-кишечного тракта с упомянутыми нарушениями тонуса и моторики, так и так же как при гипотонических, так и также при гипертонических или кинетических состояниях. Согласно изобретению, далее предусматривается, что лекарственное средство готовят в форме вытяжек из растений и оно по существу состоит из 15-40 объемн.ааа,10-30 объемн.,20-40 объемн.,10-30 объемн.,10-30 объемн.,10-30 объемн.. Особенно предпочтительный пример осуществления изобретения отличается тем, что предусмотрены следующие вытяжки из растений 15 объемн.,10 объемн.,30 объемн.,20 объемн.,15 объемн.,10 объемн.. В рамки изобретения также входит, если вытяжка из растений, предпочтительно в случаепредставляет собой вытяжку из свежих растений. Таким образом, в лекарственное средство вводится ряд биологически активных веществ, которые при получении вытяжки из растительного сырья при известных условиях не имеются полностью в наличии и, таким образом, не могут быть в полной мере эффективными. Также в других обстоятельствах, согласно изобретению, при уменьшенном числе по сравнению с уровнем техники, растений можно получать вытяжки из свежих растений, хотя, как правило, из этих растений готовят вытяжки из растительного сырья. Согласно изобретению, в случае вытяжки из свежих растений соотношение мацерированных или перколированных растений к экстракту составляет примерно 3-7, предпочтительно 6 г 10 г. В случае вытяжки из растительного сырья, согласно изобретению, соотношение лекарственного растительного сырья к экстракту предусмотрено равным примерно 1,510, предпочтительно 3,5 г 10 г. Согласно изобретению,предпочтительно в качестве экстрагирующего средства для вытяжки применяют этанол в конечной концентрации 30-40 объемн. . остальное составляет вода. Наконец, в рамки изобретения входит применение лекарственного средства, согласно изобретению, в качестве основного терапевтического средства. Обобщая, можно утвердить, что неожиданно было найдено, что предлагаемое, согласно изобретению, лекарственное средство точно также эффективно и в особом отношении даже эффективнее, чем имеющееся до сих пор в продаже лекарственное средство (5), которое в противоположность предлагаемому в изобретении средству по пп. 2-4 содержит дополнительно,и. Ниже заявитель представляет примеры выполнения. 3 3695 1 Примеры. Для получения экстрактов композиции вначале следует крепко усвоить, что все экстракты композиции приготовляются отдельно (по германской фармакопеи приготовления фармацевтических средств). Затем все экстракты проверяют на постоянное качество по спецификации продукта и в последующем смешивают в указанных количественных соотношениях. Примеры приготовления отдельных экстрактов. Пример 1. Вытяжка из свежего растения(610). Вначале определяют водосодержание свежего растения по потере веса при сушке. В среднем оно составляет около 70 . Отсюда получается количество и концентрация экстрагирующего вещества, например 440 кг свежего растения, мелко нарезанного 920 кг экстрагирующего вещества (50 объемных процентов этанола). Перколяция в закрытой перколяционной установке с возвратом потока при 50 С в течение 16 ч, затем выжимание. Выход ( количество экстракта) составляет около 940 кг. Это соответствует приблизительно соотношению растениеэкстракт 610 с конечной концентрацией спирта прибл. 30 . Пример 2. Получение экстрактов из высушенных растений. Высушенные лекарственные растения содержат очень мало воды. Это, однако, принимается во внимание. Например, ромашка ( ) 3,510 ( соотношение сухое лекарственное растениеэкстракт) для 30 кг экстракта, ромашка ( ) 40 кг, этанол (30 объемн. ) 30,0 кг, вода 30 кг экстракта. Перколяция и выжимание, как в примере 1 Так готовятся все экстракты из высушенных лекарственных растений. Пример 3. 1 кгвысушивают и затем размалывают. Полученную таким образом смесь цветов, семян, листьев, стеблей и корней растений спрессовывают в таблетки при добавлении кукурузного крахмала в качестве связующего. Пример 4. 0,1 кг 0,1 кг, 0,3 кг,, 0,2,, 0,15 кги 0,1 кгсушат и размалывают. Из полученной таким образом порошковой смеси готовят таблетки при добавлении картофельного крахмала. Пример 5. Ту же порцию порошковой смеси, как и в предыдущем примере, затаривают в желатиновые капсулы для приема. Фармакологическая активность предлагаемого средства продемонстрирована следующими рисунками фиг. 1 - влияние предлагаемого в изобретении лекарственного средства по пункту 1 на тонус находящейся в покое изолированной подвздошной кишки морских свинок,фиг. 2 - графическое воспроизведение табл. 2,фиг. 3 - графическое воспроизведение табл. 3,фиг. 4 - до 7 влияние предлагаемого в изобретении лекарственного средства по п. 2, а также сравнение влияния предлагаемого в изобретении лекарственного средства по п. 2 по отношению к известному лекарственному средству на растительной основе ( 5) на индуцированное гистамином сокращение (спазмы) подвздошной кишки морских свинок в указанных различных концентрациях. Повышение тонуса. Влияние вытяжки из свежих растенийпо п. 1, называемой в дальнейшем 6, на тонус кишечника испытывали с помощью классической фармакологической модели подвздошной кишки морских свинок согласно . Опыты на пережившем тонком кишечнике млекопитающих, 1-е сообщение. .,102, 123-151 (1904), а также на находящемся в покое, как также стимулированном ацетилхолином отрезке подвздошной кишки в термостатируемой при 37 С ванне для содержания органов с базисным раствором- при обработке карбогеном.6 в случае покоящейся /ослабевшей (а-тонической) подвздошной кишки морской свинки приводит к зависящему от дозы повышению базисного тонуса (фиг. 1), дополнительно к полностью обратимому спонтанному сокращению. На стимулированный с помощью только низкой концентрации ацетилхолина (2,5-160 мкг/л) кишечник (гипотонус)6 вызывает также зависящее от дозы повышение тонуса. В случае более высоких доз ацетилхолина ( 160-640 мкг/л), при которых преобладают достаточный тонус и сокращение,6 не вызывает более повышения тонуса. Подвижность желудочно-кишечного тракта (вытяжка из свежих растений). 3695 1 Далее проводились исследования по влиянию вытяжки из свежих растенийна подвижность желудочно-кишечного тракта у поросят(весом около 20-25 кг). Под наркозом за счет нембутала животных эндоскопируют и испытуемые вещества наносят под эндоскопический слой на слизистую оболочку желудка. Подвижность определяют с помощью зонда и датчика времени. Определяют следующие параметры включительно Кислотность по. С..Е. . и др. Двойное холостое, контролируемое плацебо,эндоскопическое сравнение цитозащитных эффектов мизопростола и циметидина в индуцированном толметином повреждении слизистой оболочки желудка. Клиническое обнаружение мизопростола. Пищеварительная язвенная болезнь и индуцированнаягастропатия). Чикаго, май, 1987, и Давенпорт (1964) Гистамин тканей, по.Н. . и др. Чувствительный и специфический метод определения гистамина в человеческой крови и плазме. - . ., . 353, 911-920 (1972) Тучные клетки поК.Н. . и др. Содержание гистамина и тучные клетки в слизистой оболочке желудка и кишечника человека.8(4), 372 (1978) и Простагландин (2) п.. . и др. Дифференциальное образование простациклина( или 2) путем лизисаарутериальной стенки. К объяснению антитромботических свойств сосудистого эндотелия.11, 323-344 (1977). Результат этого исследования (табл. 1) показывает, чтостатистически значительно повышает подвижность как желудка, так и также кишечника. Кроме того, можно обнаружить цитозащитное действие за счет статистически заметного ингибирования вызванного ацетилсалициловой кислотой высвобождения гистамина тканей и пролиферации тучных клеток. Регулирующее тонус и моторику действие предлагаемого изобретения лекарственного средства по пп. 2-8 формулы изобретения, называемого также 5-11, с уменьшенным числом ингредиентов, принимаемых во внимание в качестве носителей активности, по сравнению с известным продуктом ( 5) на растительной основе исследовали следующим образом Повышение основного тонуса. С помощью классической фармакологической модели подвздошной кишки морской свинки согласносравнивали повышающее основной тонус действие 5-11 по сравнению 5. В табл. 2 и 3 и графически соответствующих им фиг. 2 соответственно 3 представлены результаты по сравнению с сокращением, индуцированным ацетилхолином в количестве 40 мкг/л. Лекарственное средство 5-11, согласно изобретению, действует отчетливо как повышающее основной тонус в случае гипотонического отрезка кишечника и сильнее, чем известный продукт ( 5). Спазмолитическое действие. Спазмолитическое действие лекарственного средства 5-11 исследовалось на индуцированном гистаминном сокращении (спазмах) подвздошной кишки морских свинок и сравнивалось с таковым известного старого продукта на таком же отрезке подвздошной кишки. Представленные на фиг. 4-7 кривые доза-действие показывают, что лекарственное средство 5-11, в зависимости от дозы и статистически в значительной степени спазмолитически, эффективно против индуцированного гистамином сокращения подвздошной кишки морской свинки. Эта эффективность при всех дозировках сравниваема с таковой прежнего продукта, однако при отчетливо уменьшенном числе ингредиентов. Подвижность желудочно-кишечного тракта ( 5-11). Действие предлагаемого в изобретении лекарственного средства по пп. 2-8 формулы изобретения на подвижность желудочно-кишечного тракта исследовали по вышеописанным методам на поросятах. Наряду с определением подвижности желудка и кишечника определяли рН, кислотность, гистамин тканей,тучные клетки и простагландин (2) до и после введения препарата. Из представленных в табл. 4 результатов можно видеть, что лекарственная комбинация по пп. 2-9 формулы изобретения статически значительно повышает подвижность гипотонического желудка и кишечника. Точно также статистически в значительной степени ингибируется вызванное ацетилсалициловой кислотой высвобождение гистамина и пролиферация тучных клеток, как признак противовоспалительного и цитозащитного действия. Сравнение этого эффекта с таковым известного продукта ( 5) (табл. 5) отчетливо показывает, что эффективность лекарственного средства по пп. 1-8 формулы изобретения выражена значительно сильнее. Влияние на 5-липоксигеназные продукты (4). Как простагландины (в особенности 2), циклогеназные продукты из совокупности продуктов арахидоновой кислоты, так и также лейкотриены (4) метаболитов, липоксигеназы, причисляют к гуморальным медиаторам воспалений, ингибирование которых было бы очень желательным при вызывающих язву диспептических заболеваниях желудочно-кишечного тракта. 5 3695 1 Влияние на 5-липоксигеназные продукты (4) благодаря лекарственному средству по пп. 2-9 формулы изобретения изучали на активированных полиморфноядерных, нейтрофильных гранулоцитах крысы ин витро после стимулирования с помощью кальциевого ионофора А 23187 посредством жидкостной хроматографии высокого давления. Если продуцированное количество в контрольном опыте принимают равным 100 , то получают значения вХдля испытуемых веществ (см. табл. 6). Действие лекарственного средства по пп. 1-9 формулы изобретения при торможении 5-липоксигеназных продуктов также сильнее, чем таковое прежнего продукта. Противовоспалительное действие. Модель отека за счет каррагенина у крысы представляет собой международно известный фармакологический метод для обнаружения клинически уместных ингибиторов воспалений. Испытуемые вещества вводили за 0,5 часа до индукции отека, контрольные животные получали растворитель (30 этанол). Измеряли объем лап до (значение 0) индукции отека, а также спустя 1, 2, 3, 4 и 6 часов после индукции отека с помощью плетизометра. Расчет противовоспалительного действия испытуемых веществ осуществляли по формулеторможения 100 - (/100),гдесреднее значение разниц по отношению к 0-значению е группа Ксреднее значение разниц по отношению к 0-значению контрольная группа. Получены следующие результаты ( торможения) (см. табл. А). Результат показывает, что лекарственное средство по пп. 1, 2 формулы изобретения оказывает статистически заметное противовоспалительное действие в критической фазе воспаления (спустя 3-6 часов после индукции), и что эта эффективность того же порядка величины, что и прежнего продукта, и может сравниваться с таковой химического вещества - индометацина. Предлагаемое в изобретение лекарственное средство наряду с дуальным действием регулирования тонуса и подвижности обладает отчетливым противовоспалительным потенциалом благодаря торможению цикло- и липоксигеназных продуктов, которые появляются при диспептических, соответственно функциональных и обусловленных подвижностью нарушениях желудочно-кишечного тракта путем повреждений слизистой оболочки (гастрит, колит, язва и другие). Лекарственное средство на растительной основе формулы изобретения в качестве модулятора тонуса объединяет преимущества спазмолитического средства со спазматическим средством (прокинетическое средство) со свойствами противовоспалительного средства. Подписи к фигурам. Фиг. 1. Ось ординатмаксимального возможного действия (сокращение за счет 2560 мкг/л ацетилхолина). Ось абсцисс влияние 6 на тонус находящейся в покое изолированной подвздошной кишки морской свинки (концентрация 6) мл/л-х- повышение основного тонуса. Фиг. 2. Повышение основного тонуса 5-11 ось ординат сокращение (мм) ось абсцисс мл/л, ацетилхолин, 40 мкг/л Фиг. 3. Повышение основного тонуса 5 ось ординат сокращение (мм) ось абсцисс мл/л ацетилхолин, 40 мкг/л Фиг. 4.51,25 мл/л 00 Гистамин, контроль хх 5-11 1,25 мл/лподвздошная кишка, п 6100000 мкг/лп 4 ось ординатсокращения,ось абсцисс Гистамин мкг/лФиг. 5.52,5 мл/л 00 Гистамин, контроль хх 5-112,5 мл/лподвздошная кишка, п 6 ось ординатсокращения ось абсцисс мкг/лГистамин Фиг. 6. 6 3695 155,0 мл/лГистамин, контроль хх 5-115,0 мл/лподвздошная кишка, п 6 ось ординатсокращения ось абсцисс мкг/лГистамин Фиг. 7. 510,0 мл/л 00 Гистамин, контроль, хх 5-1110,0 мл/лподвздошная кишка, п 6 ось ординатсокращения ось абсцисс мкг/лГистамин. Таблица А Получены следующие результаты ( торможения) 1 1 5, 5 мл/кг веса тела 5-11, 5 мл/кг веса тела Индометацин, 4 мг/кг веса тела 3 4 после индукции отека 3 4 5 20,6 25,0) 37,5 14,7 27,5) 35,0) кислотность гистамин тканей провокация тучные клетки провокация РСЕ 2 провокация моторика желудка моторика кишечника р 0,05 )р 0,005 Таблица 2 Повышение основного тонуса тест-вещество 5-11 Опыт 2 Опыт 3 Опыт 4 3 4 5 0,0 0,0 0,5 0,1 0,4 0,6 0,2 1,1 1,2 0,3 2,1 3,4 0,4 5,4 6,0 0,6 5,1 6,0 14,6 11,7 14,0 Средние значения Среднее значение 2 3 0,08 0,08 0,53 0,28 0,70 0,19 1,58 0,45 2.92 0,89 2,82 0,87 11,95 0,86 7 Опыт 2 Опыт 3 3 4 0,0 1,8 0,0 2,6 0,2 2,4 0,1 3,2 0,0 2,6 0,0 0,8 6,3 12,1 Средние значения Среднее значение 2 0,47 0,73 0,72 1,07 0,87 0,18 9,70. , . , . ,, .Комбинация 5-116 1 рН кислотность гистамин тканей провокация тучные клетки провокация РСЕ 2 провокация моторика желудка моторика кишечника Известная продукция (5) 1 рН кислотность гистамин тканей провокация тучные клетки провокация РЕ 2 провокация моторика желудка моторика кишечника Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.