Способ получения смесей изомеров циперметрина

07 255/14 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СМЕСЕЙ ИЗОМЕРОВ ЦИПЕРМЕТРИНА(71) Заявитель ХИНОИН ДЬЕДЬСЕР ЕШ ВЕДЬЕСЕТИ ТЕРМЕКЕК ДЬЯРА РТ(73) Патентообладатель ХИНОИН ДЬЕДЬСЕР ЕШ ВЕДЬЕСЕТИ ТЕРМЕКЕК ДЬЯРА РТ(57) 1. Способ получения смесей изомеров циперметрина формулы где 1, 3 иобозначают хиральные атомы углерода волнистая линия указывает на цис- или транс-конфигурацию относительно циклопропанового кольца а для различных пар изомеров из теоретически возможных 8 изомеров циперметрина используют следующие обозначения 1 а - 1 цис и 1 цис 1 - 1 транс и 1 транс которые содержат по крайней мере 95 пары изомеров (1) или изомерные пары (1 а) и (1) с соотношением 1 а 1(5545) - (2575), путем асимметрического превращения второго порядка, осуществляемого в присутствии третичного амина и протонного растворителя при 0-25 из исходной смеси изомеров циперметрина с чистотой минимум 90, которая содержит следующие за парой изомеров (1) другие изомеры или пару изомеров 1 а - 1 с нежелательным соотношением, отличающийся тем, что превращение осуществляют непрерывно в установленных друг за другом 2-7 реакторах, оборудованных холодильником, смесителем, подогревателем, с максимальной разницей температур в реакторах 10 С в диапазоне указанной температуры,при этом в первый реактор вводят 1 мас.ч. исходной смеси изомеров указанной формулы с чистотой по крайней мере 90 с добавлением 1 мас.ч. конечного кристаллического циперметрина или смеси изомеров 1 а и/или 1 в изопропаноле в количестве 0,4 мас.ч. с добавлением триэтиламина в таком количестве, что его содержание составляет 0,4 мас.ч., смесь перемешивают и часть реакционной смеси переводят во второй реактор, в который при необходимости добавляют третичный амин и изопропанол, и затем в последующие реакторы, в которые дополнительно вводят изопропанол, при этом в первый реактор непрерывно или периодически добавляют исходный циперметрин, более 0,4 мас. частей изопропанола и/или третичного амина, затем реакционная смесь последовательно проходит через все реакторы, проходя указанную обработку,из полученной при этом кристаллической суспензии при необходимости выделяют кристаллы и при необходимости нейтрализуют основание, содержащееся в извлеченной из последнего реактора реакционной смеси или по поверхности кристаллического продукта и/или перекристаллизуют конечный продукт из растворителя, содержащего кислоту, и/или расплавляют и вываривают суспензию кристаллов при 60-70 С в присутствии кислоты, затем экстрагируют кристаллический продукт при 0-70 С и экстракт промывают водным 2115 1 раствором соли и/или кислоты, при необходимости добавляют альдегид как циансвязующий агент на одной из стадии выделения из кристаллической суспензии. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что загрузку и выгрузку ведут непрерывно или порциями. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют третичный амин, содержащий один или несколько атомов азота, предпочтительно триэтиламин. 4. Способ по п.1. отличающийся тем, что кристаллическую суспензию, полученную в конце, фильтруют, а для удаления загрязнений из отфильтрованных веществ используют растворитель, выбранный из группы, состоящей из петролейного эфира, гептана, этанола, изопропанола и их смесей с такими кислотами, как уксусная,фталевая, малеиновая, фумаровая, малоновая. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что для экстрагирования кристаллической суспензии используют не смешивающийся с водой органический растворитель - гептан, петролейный эфир, этилацетат, бензол, толуол, ксилол. 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что для подкисления реакционной смеси или для выпаривания растворителей из кристаллической суспензии используют 0,1-5,0 мас. водного раствора, содержащего фталевую,малоновую, малеиновую или алкилированную малоновую кислоту. 7. Способ по пп.1 и 5, отличающийся тем, что экстракт промывают водой, насыщенной хлоридом натрия и/или водным раствором минеральной или органической кислоты, по желанию содержащей циансвязующее вещество с концентрацией 0,1-5,0 мас., предпочтительно раствором такой кислоты, как хлористоводородная. 8. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве циансвязующего агента используют формальдегид. 9. Способ по п.1, отличающийся тем, что для перекристаллизации вещества используют неполярный или протонный растворитель, предпочтительно гептан, петролейный эфир, метанол, изопропанол, содержащий такую кислоту, как уксусная, малеиновая, малоновая или алкилированная малоновая.(56) 1. Заявка 215010, МКИ 01 53/00, 1986. 2. Заявка 208758, МКИ 01 53/00, 1986. 3. Заявка / 88/0183, МКИ 07 121/75,88/10249, 1988. Настоящее изобретение относится к способу получения смесей энантиомеров (зеркальных изомеров) циан-3-феноксибензил-3-(2,2-дихлорвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилата (называемом ниже циперметрином) формулы . Пространственная конфигурация замещающих атомов, относящихся к хиральному атому углерода (обозначенному в формуле ) характеризуются символамии . Термины цис и транс используются для обозначения положения атомов, замещающих третий атом углерода циклопропанового кольца, а абсолютная пространственная конфигурация атомов, замещающих первый атом углерода, условно обозначается 1 и 1. Для обозначения различных энантиомеров и их пар используют следующие сокращения 1 а смесь 1 циси 1 цис ,альфаметрин (1 ас) 1 смесь 1 циси 1 цис , 1 смесь 1 циси 1 цис ,1 смесь 1 циси 1 цис ,1 1 цис ,1 1 транс ,1/ 1 цис ,1 1 транс ,11 асимметринНастоящее изобретение относится также к способу получения смесей изомеров циперметрина формулы 2115 1 которые содержат 8 из теоретически возможных изомеров циперметрина, по крайней мере, 95 пар изомеров 1 транси 1 транс(1) или только смесь пар изомеров 1 циси 1 цис(1 а) и (1) в соотношении (1)(1)5545-2575. Согласно патенту ЕР 67461 и 109118 (1 а) цис-изомер получали из смеси цис-циперметринов. Исходное вещество суспендировали в избытке 1,5-5,0 триэтиламина или растворяли горячим способом и в раствор помещали зародыш кристалла (1 а), содержащий 1 и 1 изомеры в соотношении . Медленная кристаллизация раствора или суспензии происходила в результате постепенного охлаждения. Получали соединение 1 а с чистотой 0-95 с выходом около 80. Из патента ЕРА 215.010 известен способ получения 1 из циперметрина, содержащего 11 трансизомеры, путем эпимеризации с применением органического или неорганического основания или путем эпимеризации в присутствии такого органического растворителя как петролейный эфир и 2,6-ди-трет-бутил-4 метилфенол в качестве антиоксиданта при 30-60 С. В соответствии с дальнейшей публикацией, 1 а, 1 и 11 получали путем взаимодействия суспензии углеводородов исходных изомеров с основанием и катализатором, который в основном растворяли в суспензии и выбирали из четвертичных соединений аммония и фосфора, а также краун-эфира. Суспензию взбалтывали при температуре, эффективной для превращения, и получали конечные изомеры. Склонность к образованию побочного эфира бензоина снижали за счет добавления в суспензию акцептора альдегида в виде метабисульфита и/или катализатора в виде галоидного аммонийтетраалкила, растворимого в апротонном растворителе в виде органического нитрила. В качестве неорганического основания был использован цианид натрия (публикация РСТ 88/10249). Недостатком данного способа является значительное разложение циперметрина в условиях предложенной реакции, сопровождающееся в равной степени образованием производных бензоина формулы . Молекула-акцептор предотвращает только образование производных бензоина, но не разложение циперметрина. Дальнейшее препятствие течению процесса создает выделение циана как побочного продукта разложения. Обработку реакционной смеси, состоящей из нескольких слоев, усложняет в дальнейшем надежное промышленное осуществление данной критической реакции. Возможно, поэтому в многочисленных примерах данной публикации не содержится существенных результатов. Возрастающие трудности, связанные с использованием смесей,содержащих изомеры 1 а и 1, видны на примере патента ЕР 67461, согласно которому получение пары изомеров 1 а раскрыто превращением смеси изомеров (11) в триэтиламине. В соответствие с данными публикации, присутствие 6 или 10 примесей транс-изомеров в исходном веществе сокращает выход 1 а до 63 или 36. В случае повышенного содержания транс-изомеров, кристаллизация 1 а не происходит. В соответствии с известным способом, чистую смесь (11) получают путем избирательной кристаллизации циперметрина достаточной чистоты при выборе соответствующих условий, подходящего растворителя, температуры и чистого затравочного кристалла. Процесс длится несколько недель. Таким образом, смесь 11 получают с выходом 80, рассчитанным на содержание пары изомера 11 исходного циперметрина. Недостаток данного способа заключается в том, что другие биологически менее ценные стереомеры циперметрина остаются неиспользованными(ЕР 209.758). Промышленное получение чистых продуктов изомеров (содержание активных компонентов выше 97) до сих пор остается проблематичным. В частности, смеси, содержащие 1 а, вызывают раздражение кожи человека, вызванное сильной аллергической реакцией. Поэтому возникает необходимость в упрощении исследований. Задачей настоящего изобретения является осуществление простого и экологически чистого способа промышленного производства изомеров циперметрина с получением стабильных чистых веществ с хорошим выходом. Согласно настоящему изобретению смесь изомеров циперметрина формулы где 1, 3 иобозначает хиральные атомы углерода волнистая линия указывает на цис- или транс-конфигурацию относительно циклопропанового кольца 3 2115 1 а для различных пар изомеров из теоретически возможных 8 изомеров циперметрина используют следующие обозначения 1 а - 1 цис 1 цис 1 - транс 1 транс которые содержат по крайней мере 95 пары изомеров (1) или изомерные пары (1 а) и (1) с соотношением 11(5545)-(2575), получают путем асимметрического превращения второго порядка, осуществляемого в присутствии третичного амина и протонного растворителя при 0-25 С из исходной смеси изомеров циперметрина с чистотой минимум 90, которая содержит следующие за парой изомеров (1) другие изомеры или пару изомеров 11 с нежелательным соотношением, а превращение осуществляют непрерывно в установленных друг за другом 2-7 реакторах, оборудованных холодильником, смесителем, подогревателем, с максимальной разницей температур в реакторах 10 С в диапазоне указанной температуры, при этом в первый реактор вводят 1 мас.ч. исходной смеси изомеров указанной формулы с чистотой по крайней мере 90 с добавлением 1 мас.ч. конечного кристаллического циперметрина или смеси изомеров 1 а и/или 1 в изопропаноле в количестве 0,4 мас.ч. с добавлением триэтиламина в таком количестве, что его содержание составляет 0,4 мас.ч., смесь перемешивают и часть реакционной смеси переводят во второй реактор, в который при необходимости добавляют третичный амин и изопропанол, и затем в последующие реакторы, в которые дополнительно вводят изопропанол, при этом в первый реактор непрерывно или периодически добавляют исходный циперметрин, более 0,4 мас. частей изопропанола и/или третичного амина, затем реакционная смесь последовательно проходит через все реакторы, проходя указанную обработку, из полученной при этом кристаллической суспензии при необходимости выделяют кристаллы и при необходимости нейтрализуют основание, содержащееся в извлеченной из последнего реактора реакционной смеси или по поверхности кристаллического продукта и/или перекристаллизуют конечный продукт из растворителя, содержащего кислоту, и/или расплавляют и вываривают суспензию кристаллов при 60-70 С в присутствии кислоты, затем экстрагируют кристаллический продукт при 0-70 С и экстракт промывают водным раствором соли и/или кислоты, при необходимости добавляют альдегид как цианосвязующий агент на одной из стадий выделения из кристаллической суспензии, причем загрузку и выгрузку ведут непрерывно или порциями. Кроме того в предлагаемом способе- используют третичный амин, содержащий один или несколько атомов азота, предпочтительно триэтиламин,- кристаллическую суспензию, полученную в конце, фильтруют, а для удаления загрязнений из отфильтрованных веществ используют растворитель, выбранный из группы, состоящей из петролейного эфира, гептана, этанола, изопропанола и их смесей с такими кислотами, как уксусная, фталевая, малеиновая,фумаровая, малоновая,- для экстрагирования кристаллической суспензии используют не смешивающийся с водой органический растворитель - гептан, петролейный эфир, этилацетат, бензол, толуол, ксилол,- для подкисления реакционной смеси или для выпаривания растворителей из кристаллической суспензии используют 0,1-5,0 мас. водного раствора, содержащего фталевую, малоновую, малеиновую или алкилированную малоновую кислоту,- экстракт промывают водой, насыщенной хлоридом натрия и/или водным раствором минеральной или органической кислоты, по желанию содержащей циансвязующее вещество с концентрацией 0,1-5,0 мас., предпочтительно раствором такой кислоты, как хлористоводородная,- в качестве циансвязующего агента используют формальдегид,- для перекристаллизации вещества используют неполярный или протонный растворитель, предпочтительно гептан, петролейный эфир, метанол, изопропанол, содержащий такую кислоту, как уксусная, малеиновая, малоновая или алкилированная малоновая. Вышеуказанные изомеры циперметрина являются инсектицидами с благоприятными биологическими свойствами (ЕР 205.010 и ЕР 208.758). В ходе известного процесса желаемую смесь изомера выделяют посредством кристаллизации смеси изомеров циперметрина. Кристаллизация происходит в присутствии основания, которое вызывает эпимеризацию на -углеродном атоме и, теоретически, нежелательные изомеры могут быть превращены в желаемое вещество. Этот способ в органической химии известен под названием асимметричное превращение 2-го порядка. В соответствии с настоящим изобретением, эпимеризация должна проводиться в системе, содержащей более 0,5 влаги. Согласно нашим результатам, каталитическое количество воды может уже оказывать влияние на образование производных бензоина со структурной формулой . В отличие от предыдущих способов по изобретению продукты разложения не связывают, но предотвращают гидролитическое разложение циперметрина. С точки зрения успешного проведения асимметричного превращения второго порядка, критическим для поддержания скорости начавшихся процессов эпимеризации и кристаллизации является не только выбор соответствующего основания, но также и данное количество пропанола, которое должно быть добавлено одно 4 2115 1 временно с проведением реакции эпимеризации при соответствующей температуре. Было замечено, что если в смесь изомеров масляного циперметрина добавить растворитель в виде изопропанола для кристаллизации,то под действием циперметрина растворитель до некоторой степени разжижается и при достижении так называемого показателя насыщения или равновесия смесь неожиданно превращается в эмульсию. При дальнейшем добавлении растворителя образовавшаяся эмульсия постепенно переходит в истинный раствор. Такое же явление может наблюдаться в случае, если растворитель для кристаллизации также содержит основание. Асимметричное превращение может быть проведено более быстро при достижении состояния насыщения или равновесия. Это наблюдение еще не было связано в публикациях с процессом асимметричного превращения. Скорость превращения уменьшается при увеличении количества образующегося вещества, но может быть увеличена за счет дальнейшего добавления пропанола (пропанол избирательно активирует кристаллизацию 1 а и 1). Этот процесс активируется далее за счет охлаждения смеси. Однако данное состояние равновесия или насыщения занимает узкий временной интервал, и, поэтому состав образующегося вещества уже подвержен влиянию малых отклонений. В случае, если при приготовлении смеси с соотношением изомеров 1146 поднять температуру от 14-15 С до 20 С, выход значительно сократится, и вместо ожидаемой пары энантиомеров 1 а с более высокой температурой плавления (86 С) будет наблюдаться обогащение пары энантиомеров 1. То же самое может произойти при сознательном увеличении количества растворителя. Способ по изобретению делает возможным получение вещества, отличающегося от цис-транс-соединений исходного циперметрина даже на 30 вес Продукт может быть выделен с желаемым соотношением концентраций изомеров. В качестве исходного вещества может быть использована смесь изомеров масляного и кристаллического циперметрина. При использовании кристаллического исходного вещества реакция эпимеризации может быть проведена быстрее, даже если процесс ее проведения не будет непрерывным. Было установлено, что небольшое количество основания в виде примесей, содержащих азот, участвует в эпимеризации конечного продукта. Такая эпимеризация может быть вызвана присутствием в добавленном растворителе или любых из остаточных реагентов, участвующих в процессе подготовки, или присутствием примесей в веществах, добавляемых при получении препаратов. В таблицах, иллюстрирующих примеры, показано, как можно предотвратить нежелательную эпимеризацию путем своевременного добавления кислот(добавлением малых количеств триэтиламина) и как вещества можно стабилизировать. Реакционная смесь может быть подкислена или кристаллическая суспензия может быть выварена с использованием 0,1-5 вес. водного раствора кислоты, предпочтительно хлористоводородной, муравьиной,фталевой, малоновой, фумаровой или алкилированной малоновой или малеиновой кислот, необязательно содержащих цис-связующее вещество. Для экстракции кристаллической суспензии могут быть использованы водонерастворимые органические растворители, предпочтительно в виде гексана, циклогексана, петролейного эфира, дихлорметана, хлороформа, тетрахлорида углерода, этилацетата, бензола, толуола или ксилола. Целесообразно, чтобы экстракт был промыт чистой водой или водой, насыщенной хлоридом натрия и/или 0,1 вес. водным раствором минеральных или органических кислот, предпочтительно растворами хлористоводородной, уксусной, фталевой, малоновой, алкилированной малоновой, фумаровой или малеиновой кислот. Для рекристаллизации вещества могут быть использованы неполярный и протонный растворители, предпочтительно гексан, гептан, петролейный эфир, метанол, этанол, изопропанол или смесь растворителей с такими кислотами, как уксусная, малеиновая, фумаровая, малоновая или алкилированная малоновая кислоты. В случае, если реакция проходит в безводных условиях, должно быть предотвращено разложение циперметрина. Подавление процесса разложения циперметрина вызывает также уменьшение содержания циана в реакционной смеси. Тем не менее, в процессе длительной обработки в промышленных условиях может иметь место незначительное разложение реакционной смеси. Поэтому появление свободного циана не вызовет проблем, связанных с безопасностью. Каждый раз, когда происходит процесс образования малых количеств свободного циана в результате подкисления среды, в реакционную смесь добавляют альдегид в качестве стабильного циан-связующего вещества для предотвращения попадания циана в воздух. Предпочтительно использовать формальдегид. Таким образом, полученный нитрил цианогликолевой кислоты в остаточной смеси может быть гидролизован до гликолевой кислоты путем простого нагревания. Обработка полученной смеси не представляет особой опасности. Асимметричное превращение 2-го порядка является гетерогенной равновесной реакцией, состоящей из двух стадий. Определение кинетики данной реакции возможно только путем эксперимента. В данном случае процесс усложняется в связи с тем, что концентрация, изменяющаяся в процессе кристаллизации, подвергается затем изменению в результате процесса разбавления, и температура реакции эпимеризации может быть увеличена, а затем снижена в ходе процесса. С целью выяснения, позволяет ли кинетика реакции использование цепи реакторов теоретически, был определен порядок реакции. Реакция может быть описана как реакция с кажущейся кинетикой 2-го порядка, что означает возможность возрастания производительности и степени превращения при использовании непрерывной или наполовину непрерывной цепи реакторов, что может быть достигнуто, соответственно за единицу времени. 5 2115 1 Способ по изобретению основан на том, что кинетика реакции асимметричного превращения циперметрина 2-го порядка, позволяет осуществлять процесс более благоприятно при использовании непрерывной или наполовину непрерывной цепи реакторов. Реакция может идти непрерывно или квазинепрерывно. В первом случае вещества добавляют или извлекают непрерывно, в то время как во втором случае вещество подают по частям таким образом, чтобы цепь реакторов работала без перерыва. Несколько цепей реакторов могут быть образованы параллельно друг другу. В реакторной цепи предпочтительно использовать транссоединения, так как это способствует рециркуляции и возобновлению процесса. Преимущество метода состоит в том, что производительность может быть увеличена за счет нескольких реакторов периодического действия, а также может быть улучшена степень превращения. Образующееся вещество может быть подвергнуто непрерывному процессу обработки, что позволит избежать разложения или агрегации, связанной с остановкой. Желаемая конверсия может быть достигнута за короткий промежуток времени в зависимости от единицы вещества, что уменьшает опасность разложения. Температура оборудования должна сохраняться постоянной во избежание потери энергии. Получение некоторых пар изомеров 1 а 1, имеющих важное значение, описано ниже. Для того, чтобы получить смеси с соотношением изомеров 1 а 14060, в качестве исходного вещества используют смесь на основе циперметрина с соотношением изомеров (11)35-45, (11 с)50-60 вес Реакция длится 4-10 дней в зависимости от количества веществ, при 3-16 С, затем в течение 1-5 дней при 0 С и соотношении циперметрина-триэтиламина-пропанола, равном 10,2-0,32-1,5. Целесообразно добавлять пропанол, начиная со второго дня и далее продолжать до наступления пятого дня. Если получена смесь 115050 вес., то смесь изомеров (11)40-55, (11)45-55 вес. используют в качестве исходного вещества. Изомеризация длится в течение 1-10 дней. Если необходимо приготовить смесь изомеров 1125-3075-70 вес., то смесь изомеров 1135-45,(11)50-60 вес. используют в качестве исходного вещества. Асимметричное превращение и выделение проводят в течение 1-5 дней при 25 С. В случае, если в качестве исходного вещества используют масляный циперметрин, реакционную смесь лучше охладить ниже 0 С и предварительно кристаллизовать. Небольшое количество пар изомеров (11) в выделенном веществе может быть в дальнейшем восстановлено благодаря промывке отфильтрованного кристаллического конечного вещества. В качестве растворителей для промывки могут быть использованы гексан, гептан, петролейный эфир, этанол и/или изопропанол или смеси этих растворителей с такими кислотами, как уксусная, фталевая, малеиновая,фумаровая или алкилированная малоновая кислоты. Асимметричное превращение может быть осуществлено в присутствии изопропанола и н-пропанола. Важная особенность способа заключается в том, что в течение последнего третьего периода проводимой реакции реакционную смесь постепенно охлаждают ниже 0 С, целесообразно ниже -10-(-25)С. В конце последовательного ряда операций вещество получают в виде кристаллов, расплава или раствора. Вещество содержит изомера в стабильном соотношении и спустя 12 месяцев после получения. Настоящее изобретение обеспечивает получение стабильных артроподинальных композиций, содержащих в качестве активного компонента смесь изомеров циперметрина формулы , которая содержит, по крайней мере, 95 вес. пару энантиомеров 1 и 1(1) и энантиомер 1 и 1(1) в соотношении 115545-2575 или пару изомеров 1 а или 1 и в качестве стабилизатора соединение, содержащее 0,001-0,1 вес., в зависимости от активного компонента, кислоты или смеси кислот, предпочтительно нелетучих карбоксиловых кислот с 1-5, таких как фталевая, янтарная, винная, малеиновая, фумаровая, малоновая или один или несколько раз алкилзамещенные производные этих кислот и/или щавелевой кислоты. При осуществлении способа в соответствии с изобретением, при непрерывной или периодической подаче целесообразно использовать исходную реакционную смесь следующей концентрации 50-80 вес. циперметрина, 1-50 вес. триэтиламина или 0,0002-0,01 вес.или . Целесообразно также убедиться в том, что концентрации в конечной реакционной смеси после завершения асимметричного превращения будут следующими 25-45 вес. циперметрина, 45-75 вес. пропанола, 4-14 вес. триэтиламина или 0,0002 вес.-0,004 вес.или . В непрерывном процессе скорость потока реакционной смеси составляет 50-150 г/час/л полезного объема системы реакторов. Стабилизированные растворы или вещества, содержащие изомеры циперметрина вместе со стабилизированными кислотами, что было определено выше, могут быть использованы в смеси с добавками, используемыми в производстве пестицидов, для сельского хозяйства, ветеринарии, в целях охраны здоровья людей и/или гигиены (ЕР 208.758). Следует избегать или принимать в расчет при определении количества используемой кислоты использования добавок, которые могут противодействовать стабилизирующему действию кислот, особенно использования оснований. Также соответствующим образом должны быть подобраны растворители. 2115 1 Далее изобретение иллюстрируют следующие примеры. Анализ используемых выделенных веществ был сделан методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. См. Аналитические методы Регуляторов Роста Растений и Пестицидов , изд. Цвейг и Шерма, , 1954. Там, где нет на это специальной ссылки, содержание воды в веществах составляет менее 0,1 вес Пример 1. В цепи соединяют 7 реакторов емкостью 750 мл, оборудованные холодильником и мешалкой. Первый реактор охлаждают до 0 С, второй - до 8 С и далее последовательно до 14, 15, 10,0 и -10 С. В реакторы добавляют 100 г изомеров 1 и 1(1) и 1 и 1(1) в соотношении (1)(1)4060 и 95 кристаллического-циан-(-феноксибензил)-эфира 2,2-диметил-3-(2,2-дихлорвинил)-циклопропанкарбоксиловой кислоты (циперметрина). В первый и второй реакторы также добавляют 30 мл изопропанола и 30 мл триэтиламина и дополнительно в третий реактор - 40, в четвертый - 80, в пятый - 120, в шестой - 160 и в седьмой - 200 мл изопропанола. Смесь термостатируют при сильном перемешивании. В первый реактор добавляют 100 г масляного циперметрина, содержащего все цис- и транс-изомеры в соотношении 4159, средней чистоты 94 и 30 мл изопропанола. Смесь непрерывно перемешивают и через 12 часов в первый реактор загружают 30 мл триэтиламина. Половина разбавленной смеси переходит в следующий реактор, и процесс добавления циперметрина и изопропанола в первый реактор повторяют снова. Через 12 часов смесь в первом реакторе разбавляют с помощью 30 мл триэтиламина, и половина смеси из второго реактора переходит в третий, а половина содержимого первого реактора переходит во второй реактор. Затем 100 г циперметрина и 30 мл изопропилового спирта снова добавляют в первый реактор и после 12 часов перемешивания содержимое первого реактора разбавляют 30 мл триэтиламина, в третий реактор добавляют 40 мл изопропанола, и половина смеси переходит из третьего в четвертый реактор, из второго - в третий, а из первого - во второй реактор. Повторив процесс подачи циперметрина и изопропанола после 12-часового перемешивания и прохождения веществ, в первый реактор добавляют 30 мл триэтиламина, а в 3, 4, 5, 6 и 7 реакторы добавляют по 40 мл изопропанола. Половина смеси из одного реактора переходит в следующий, а вещество, полученное в конце реакторной цепи, проходит через фильтр. Полная последовательность операций повторяется каждые 12 часов. Отфильтрованное вещество, содержащее 0,1 вес. формальдегида, промывают изопропанолом, содержащим 0,5 уксусной кислоты, и высушивают при комнатной температуре. Каждый раз получают 85 г снежно-белого кристаллического вещества. Соотношение изопропанолциперметрин по реакторам реактор 1 2 3 4 5 6 7 изопропанол 3 3 7 11 15 21 23 циперметрин 10 10 10 10 10 10 10 Чистота 97 вес., составляет 38,5 для пары изомеров 1 а и 58,5 для пары изомеров 1. Температура плавления 63 С. Выход относительно исходного вещества 85. Пример 2. В цепь соединяют 7 реакторов емкостью 750 мл, оборудованные холодильником и мешалкой. Первый реактор охлаждают до 20 С, второй - до 25 С, третий - до 25 С, четвертый - до 20 С, остальные реакторы охлаждают до температуры на 5 С ниже температуры предыдущего реактора. В реакторы добавляют 100 г пары изомеров (1),содержащей, по крайней мере, 95 кристаллического конечного вещества. В первый и второй реакторы помещают 30 мл триэтиламина и 30 мл изопропанола. Дополнительно в третий реактор добавляют 40, в четвертый - 80, в пятый 120, в шестой - 180 и в седьмой - 200 мл изопропанола. Смесь термостатируют при сильном перемешивании и затем в первый реактор добавляют 100 г масляного циперметрина, содержащего все транс-изомеры средней чистоты 94,или расплав циперметрина и 30 мл изопропанола. Через 12 часов после перемешивания в первый реактор добавляют 30 мл триэтиламина. Половина разбавленной смеси переходит в следующий реактор, и процесс добавления циперметрина и изопропанола повторяют. Через 12 часов смесь в первом реакторе разбавляют с помощью 30 мл триэтиламина. Половина смеси из второго реактора переходит в третий, а половина содержимого третьего реактора переходит в четвертый. Затем в первый реактор снова добавляют 100 г циперметрина и 30 мл изопропилового спирта. Через 12 часов после перемешивания в первый реактор добавляют 30 мл триэтиламина, а в третий - 40 мл изопропанола. Половина содержимого из третьего реактора переходит в четвертый реактор и из второго реактора - в третий, затем из первого реактора - во второй. После повторения процессов добавления циперметрина и изопропанола, через 12 часов после перемешивания в первый реактор добавляют 30 мл триэтиламина, а в 3, 4, 5, 6 и 7 реакторы - 40 мл изопропанола. Половина содержимого реактора переходит в следующий реактор и вещество, полученное в конце реакторной цепи, проходит через фильтр. Полная последовательность операций повторяется каждые 12 часов. Отфильтрованное вещество, содержащее 0,05 вес. формальдегида, вымывают с помощью изопропанола, содержащего 0,5 фталевой кислоты, и высушивают при комнатной температуре. Каждый раз получают 85 г снежно-белого кристаллического вещества, содержащего 98 пары изомеров 1 а. 2115 1 Соотношения изопропанолциперметрин по реакторам реактор 1 2 3 4 5 6 7 изопропанол 3 3 7 11 15 21 23 циперметрин 10 10 10 10 10 10 10 Температура плавления 80 С. Пример 3. Процесс происходит так, как описано в 1 примере, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют циперметрин, содержащий цис-транс-изомеры в соотношении 11, а в качестве затравочного кристалла берут кристалл, содержащий изомеры 1 а и 1 в соотношении 11, концентрацией, по крайней мере, 95. Получают 85 г снежно-белого кристаллического вещества. Соотношения в реакторах те же, что и в примере 1. Чистота 97 вес Соотношение изомеров 1 а 14849. Температура плавления 65 С. Пример 4. Процесс происходит так, как описано в примерах 1-4, за исключением того, что вещество, полученное в конце реакторной цепи, содержащее 0,2 вес. формальдегида, окисляют с помощью 0,2 вес. водного раствора хлористоводородной кислоты, экстрагируют при нагревании до 65 С с использованием 500 мл гептана и промывают горячим способом с помощью 50 мл 1 раствора хлористоводородной кислоты, 100 мл воды и 100 мл раствора хлористоводородной кислоты, 100 мл воды и 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Смесь кристаллизуют при постоянном охлаждении до -5 С. Осажденное вещество отфильтровывают и высушивают. Каждый раз получают 87 г белого кристаллического продукта. Соотношения изопропанолциперметрин те же, что и в примерах 1 и 2. Чистота 98,5 вес Соотношение изомеров 1139,059,5. Температура плавления 65,5 С. Пример 5. Процесс происходит так, как описано в 1 примере, за исключением того, что вещество, полученное в конце цепи реакторов, содержащее 0,3 вес. формальдегида, окисляют с помощью 0,2 вес. хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагируют дихлорэтанолом, органический слой промывают с помощью 50 мл 1 вес. водного раствора хлористоводородной кислоты и дважды с помощью 100 мл воды, выпаривают и растворяют в двойном количестве метанола. Кристаллизация происходит при постепенном охлаждении до -5 С. Каждый раз получают 86 г снежно-белого кристаллического вещества. Соотношения изопропанолциперметрин те же, что и в примере 1. Чистота 98 вес Соотношение изомеров 113959. Температура плавления 63 С. Пример 6. Процесс происходит так, как описано в 1 примере, за исключением того, что вещество, полученное на конце реакторной цепи, нейтрализуют с помощью 2 вес. хлористоводородной кислоты, экстрагируют этилацетатом и промывают органический слой 5 раз с применением 50 мл 0,5 вес. водного раствора фталевой кислоты, содержащего 0,1 вес. формальдегида. После выпаривания его растворяют в двойном объеме 2 вес. раствора фталевой кислоты и метанола. Кристаллизация происходит при постепенном охлаждении до -5 С. Кристаллы отфильтровывают и высушивают. Получают 86 г снежно-белого кристаллического вещества. Соотношения изопропанолциперметрин те же, что и в примере 1. Чистота 98. Соотношение изомеров 1 а 13959. Соотношение изомеров остается неизменным по прошествии срока годности - через 12 месяцев. Температура плавления 63 С. Пример 7. Процесс происходит так, как описано в 1 примере, за исключением того, что после начала процесса в цепь реакторов добавляют кристаллический циперметрин чистоты 99,5, содержащий цис- и транс-изомеры в соотношении 46. Каждые 24 часа происходит перенос вещества. В конце цепи реакторов полученную суспензию окисляют водным раствором, содержащим 0,4 вес. формальдегида и 2 вес. хлористоводородной кислоты, экстрагируют с помощью 500 мл (433 г) ксилена и промывают 50 мл 2 вес. водного раствора фталевой кислоты и 100 мл (1) раствора малеиновой кислоты. Таким образом получают 535 г раствора , содержащего 6,9 пары изомеров 1 а, 10,6 пары изомеров 1, 0,35 пары изомеров 1 с и 0,28 пары изомеров 1. Соотношения изопропанолциперметрин те же, что и в примере 1. 2115 1 Пример 8. Процесс происходит так, как описано в 1 примере, за исключением того, что полученное в конце реакторной смеси вещество окисляют с помощью водного раствора, содержащего 0,2 вес. хлористоводородной кислоты и 0,4 вес. формальдегида. Смесь экстрагируют с использованием 400 мл петролейного эфира (100-120) при нагревании до 60 С, органический слой промывают водным раствором, содержащим 0,1 вес. формальдегида и 0,1 вес. хлористоводородной кислоты, а затем 50 мл раствора, содержащего 1 вес. хлористоводородной кислоты и 0,1 вес. формалина, 50 мл воды и 50 мл водного раствора, содержащего 5 вес. диэтилмалоновой кислоты. Органический слой отделяют, и раствор кристаллизуют при медленном охлаждении. После фильтрования и высушивания получают 88 г снежно-белой кристаллической смеси изомеров 1 а 139,059,5. Соотношения изопропанолциперметрин те же, что и в примере 1. Чистота 98. Температура плавления 65 С. Пример 9. Процесс происходит так, как описано в примере 8, за исключением того, что после промывания раствором малоновой кислоты на последнем этапе работы используют 50 мл воды и отделяют органический слой. В раствор добавляют 0,2 мл пропанола, содержащего 0,04 г малоновой кислоты. Смесь кристаллизуют при медленном охлаждении. После фильтрования и высушивания получают 87 г белого кристаллического вещества, которое представляет собой смесь изомеров 1 а 139,059,5. Соотношения изопропанолциперметрин те же, что и в примере 1. Чистота 98,5. Температура плавления 64-66 С. Соотношение изомеров остается неизменным по истечение срока годности через 12 месяцев. Пример 10. Испытание на устойчивость. 1 г вещества, полученного способом, описанным в примере 18, растворяют в 2 мл толуола и раствор разбавляют 8 мл безводного этанола, добавляют 10 об. раствора триэтиламина. Растворы выдерживают одну неделю при комнатной температуре и затем исследуют изомерный состав вещества. 11 11 Изомер Количество раствора триэтиламина (мл) 0 0,01 0,02 0,05 0,1 0,2 96 96 96 78 49,5 48 Пример 11. 200 г реакционной смеси, содержащей кристаллическое вещество, полученное способом, приведенном в примере 1, помещают в устройство, оборудованное нагревателем, мешалкой и разгружаемое через дно. Смесь окисляют при постоянном перемешивании водным раствором, содержащим 2 вес. хлористоводородной кислоты и 0,2 вес. формальдегида до 2. После перемешивания в течение 15 мин рН раствора проверяют и расплавляют кристаллическую суспензию до эмульсии путем нагревания до 60 С. После 15 мин перемешивания масляный циперметрин осаждают и отделяют. Нагретое вещество добавляют в 150 мл изопропанола, содержащего 1 вес. малеиновой кислоты, кристаллизуют после медленного охлаждения и осаждают. Выпавшие снежно-белые кристаллы отфильтровывают, промывают 50 мл ледяного изопропанола, содержащего 1 вес. малеиновой кислоты, и высушивают. Таким образом получают 56 г снежно-белого кристаллического вещества. Температура плавления 62,5-63 С. Чистота 97. Соотношение изомеров 1138,558,5. Выход относительно количества исходного вещества составляет 88. Пример 12. Процесс происходит в соответствии с описанием, данным в примере 1, но в 1000 раз большем объеме. Загрузка и выход веществ происходит непрерывно. Используют следующие потоки веществ Поток вещества (кг/час) в реактор Поток вещества из ципер-метрин предыдущий триэтанолизофталевая реактора реактор амин кислота(кг/час) 1 8,33 0 1,83 2,0 12,16 2 0 12,16 0 0 12,16 3 0 12,16 0 2,6 14,76 4 0 14,76 0 2,6 17,36 5 0 17,76 0 2,6 19,96 6 0 19,96 0 2,6 22,56 7 0 22,56 0 2,6 25,16 В среднем ежедневно получают 171 кг вещества способом, описанным в примере 1. Пример 13. Процесс проводят в соответствии с описанием примера 12, но в качестве исходного вещества берут масляный транс-циперметрин и в каждый реактор загружают кристаллическое вещество, содержащее 93 изомеров 1. Смесь выдерживают при температуре в соответствии с данными примера 2. Затем триэтиламин со скоростью 1,83 кг/час переходит во второй реактор, что повышает кристаллообразующую способность вещества в первом реакторе. Таким образом получают 173,2 кг снежно-белого кристаллического вещества, содержащего пару изомеров 1 в 98,1, с температурой плавления 80,5 С. Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.