Искусственная синовиальная жидкость

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ(71) Заявитель Институт механики металлот полимерных систем и Белорусский нам утаю-исследовательский институт травматологии и ортопедии (ВЧ)металлополимерных систем Академии на ук Беларуси (В)1. Искусственная синовиальная жидкость на основе водорастворимого полимера, отличающаяся тем, нто она дополнительно содержит мезогенные эфиры холестерина, натрийкарбоксиметшщешполозу и гемодез при следующем соотношении компонентов, мас.мезогенныс эфиры холестерина 0,2-1,0 натрийкарбоксиметилцелшолоза П 08- 1 2 гемодез остальное.2. Искусственная синовиальная жидкость по п.1 отличающаяся тем, что в качестве меао генных эфиров холестерина используют смесь из ацетата холестерина, пеларгоната холестерина и олеата холестерина в количественном соотношении, соответственно, мас. 103060.Изобретение относится к области медицины,а Именно для лечения ревматоидного артрита и остеоартроза.При ревматических заболеваниях сустава, в частности при ревматоидном артрите и деформирующем остеоартрозе, происходит патологическое изменение всех параметров синовиальной среды. Уменьшается ее количество, изменяется состав, реологические свойства, что приводит к резкому повышению коэффициента трения и износу хрящевых поверхностей. Это вызывает резкие боли, хруст,уменьшение объема движений в суставе.В настоящее время арсенал искусственных средств для инъекций в сустав, способный хотя бы частично имитировать такую динамичную систему, как синения небольшойИзвестно применение для этих целей кремнийорганических жидкостей. Однако эти исследования нс дали существенных результатов и не имели статистической значимости. Незначительный положительный эффект был получен при использовании кремнийорганической жидкости с вязкостью 300 сСт за счет ТОГО, ЧТО ДОСТЭТОЧНО ВЫСОКЗЯ ВЯЗКОСТЬ СМН-ЗОЧного вещества обеспечивала разделение поверхности хрящей друг относительно друга и,следовательно, способствовала уменьшениюизноса и болевых ощущений у пациентов. Но В ТО же время уЕВ-ТИЧЗННЕ ВЯЗКОСТИ СМНЗОЧТТОГОвещества неизбежно влекло за собой высокие усилия сдвига, что нежелательно для пораженных суставов.Известно использование в качестве смазочного вещества для суставов длинноцепочных полимеров, растворимых в жидкости. В частности, речь идет о применении для этих целей окиси полиэтилена. Она хорошо растворяется в воде, имеет достаточно высокий молекулярный вес, позволяющий в небольших концентрациях получать довольно вязкие растворы. Микроснимки окиси полиэтилена, замороженной на предметном стекле в условиях действиясиновиальной жидкости в тех же условиях. Однако термомеханодеструкция таких смазочных веществ не позволяет применять их в суставах1) из-за резкого падения вязкости вещества,приводящего к ухудшению его фрикционных свойств2) из-за затруднений, связанных со стерилизацией смазочного материала.Наиболее близкой по технической сущности и достигаемому результату к предполагаемому изобретению является искусственная синовиальная жидкость (ИСЖ) для лечения ревматоидного- артрита и остеоартроза - водный раствор поливинилнирролидона (ПВП). Этот препарат способен временно восполнять дефи 10ЦИТ СИНОВИИ, ОКЗЗЫВЗТЬ противовоспалительное и лубрикационное действие, улучшать обмен в суставной полости 1 1. В настоящее время 15-ный водный раствор ПВП разрешен для клинического применения.Однако с рядом достоинств препарату на основе ПВП присущи и недостатки 1) постоянСТВО реологических СВОЙСТВ И НЕСООТВСТСТБИС вязкости натуральной синовии.15-ный раствор ПВП имеет вязкость 1,8 усл. ед, а натуральная синовиальная жидкость - 3,1 усл. ед. Синовиальная жидкость способна в зависимоСТИ ОТ НЗГРУЗКИ МЕНЯТЬ ВЯЗКОСТЬ, ВСЛСДСТВИС отжатая из нее низкомолекулярных компоненТОВ И ПРОНИКНОВЕНИЯ ИХ В ХрЯЩСВуЮ ТКЗНЪ. Это не является характерным для препаратания вязкости под воздействием нагрузки препаратов на основе ПВП приводит к быстрому выводу его из суставной полости 2) низкая смазочная способность. Так при трении хрящей в присутствии ИСЖ на основе ПВП реализуется коэффициент трения не ниже 0,08,а суставы здорового человека имеют коэффициент трения 00010,03 т.е. на порядок ниже 3) несоответствие рН водных растворов рН 15-ною раствора ПВП составляет 527,0 ед,а рН натуральной синовии - 7,48,2 ед.Целью настоящею изобретения является поВЪППСВИВ СМПЭОЧНОЙ СПОСОБОСТН.Поставленная цель достигается тем, что ИСЖ, согласно изобретению, содержит гемодез (водный раствор ПВП и минеральных солей), натрийкарбоксиметилнеллюлозу(ЭХ) с мезофазой 28-6 бС, включающей и температуру живою организма, при следующем соотношении компонентов, мас.натрийкарбоксиметилцецшюлоза 081 2 мезогенные эфиры холестерина О,21,О гемодез (водный раствор ПВПВыбор гемодеза, как основы ИСЖ, обусловлен тем, что он представляет собой водный раствор ПВП и набор минеральных солей, присутствующих в натуральной синовии. Учитывая, что известный препарат, представляющий собой 15-ный водный раствор ПВП, имеет коэффициент для пары трения хрящ-хрящ значительно выше, чем при смазке гемодезом,то в дальнейшем в качестве основы ИСЖ был использован его стандартный состав.Сущность изобретения базируется на следующих фактах1. Нашими исследованиями было установлено наличие в синовиальной жидкости человека и животных мезогенных соединений ЭХ.2. ЫаКМЦ и мезогенные соединения ЭХ широко используются в медтщине, а гемодез применяют как заменитель плазмы крови,пролонгатор совместновводимых лекарств и ПРОТИВОВОСПШШТЕЛЬНЫЙ препарат.3. Добавка мезогенных соединений ЭХ с мезофазой 28-66 С в растворы гемодеза и ЫаКМЦ обеспечивает при смазке хрящевых поверхностей фрикционные характеристики ТВКИЕ ЖЕ как И натуральная СИНОВИВЛЬНЗЯ ЖИДКОСТЬ. ННШИ ИССЛЕДОБЗНИЯ ПОКЗЗЗЛИ, ЧТО смесь моногенных ЭХ (ацетат холестерина, пеларюнат холестерина и олеат холестерина в соотношении 1030 60 мас. соответственно) обеспечивает наибольшее соответствие составу ЭХ натуральной синовии, а интервал существования мезофазы этой смеси 28-66 С ВКЛЮЧЗЕТ температуру ЖИВОГО организма, ЧТО является необходимым условием высоких антифрикционных характеристик ИСЖ.4. Водный раствор ЫаКМЦ, гемодеза и мезогениых ЭХ имеют реологические, щелочные свойства, аналогичные натуральной синовии(таблд). ЫаКМЦ обладает многими свойствами, подобными гиапуроновой кислоте, являющейся компонентом натуральной синовии. ЫаКМЦ - длинноцепочньхй полимер класса полисахаридов, при небольших концентрацияххорошо растворимый в воде, структурные формулы ЫаКМЦ и гиалуроновой кислоты сравнимы. Процентное содержание ЫаКМЦ в ИСЖ обеспечивает вязкость, рН, удельную массу, СООТВЕТСТВУЮЩИМИ параметрам натуральнои синовии.Предварительно образцы ИСЖ вышеуказанЕОГО СОСТИВН ИСПЫТЗНЫ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПОРНЖЕНпых остеоартрозом и ревматоидным артритом суставов крыс и кроликов дали положительные результаты. Побочных явлений не отмечено.Таким образом авторами создана новая исКУССТВЕНННЯ ЖИДКОСТЬ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СУСТЗБОВ,которая ИМИТИруЕТ ПО МИНСРВЛЬНОМУ СОСТЗВУ натуральную синовию, а по фрикционным, реологическим, щелочным свойствам ей иденТИЧНЕ ВСЛЕДСТВИЕ РЕЗЛИЗЕЦИИ СИСТЕМОЙ гемодез, ЫаКМЦ, ЭХ эффекта синергизма и синерезиса. подтверждающем сказанному являются нижеприведенные исследования смазочной способности предлагаемых составов ИСЖ по отношению к натуральной синовии (таблд).В качестве смазочных веществ использовали ИСЖ на основе гемодеэа при различном соотношении мезогенных ЭХ и МаКМЦ (табл.1).НЗЦМЕНОВЗНИЕ КОМПОНЕНТОВ СОДЕЖЗНИЕ В масс.15 И, -ный водный раствор ПВП (прототип)Нат альная синения запредельные составыРезультаты исследования смазочной способности составовСоставы готовили следующим образом. В необходимом количестве гемодеза растворяли,согласно рецептуре навеску ЫаКМЦ в течение часа состав прогревался до 70-8 ОС затем добавлялась навеска эфиров холестерина в расплавленном состоянии (температура расплава 6 бС). Смесь интенсивно перемешивалась при медленном охлаждении до комнатной темпенатуры Фрикционные испытания таких систем проводились на специально разработанной машине торцевого трения. Машина обеспечивает чувствительность измерения силы трения соответственно - 0,025 Н, 005 Н, 025 Н. Такое построение измерительной схемы данной машины позволило с высокой точностью определять коэффициент трения в пределах 0,002 0,2 в диапазоне нагрузок 0,2-10,0 МПа. Испытание пары трения проводились по схеме хрящ-стекло при скорости скольжения 0,1 м/с в диапазоне нагрузок 0,2-8,0 МПа. Нагрузка менялась ступенчато. В качестве стеклянных образцов применяли чашки Петри диаметром 0,1 м. Образцы хрящей вырезали из коленного сустава животных и иьтедш размеры 0,010,О 1 х 0,004 м. При этом хрящ был неподвижным, а чашка Петри с исследуемой жидкостью вращалась.Повышение статистической значимости экспериментов достигалось следующим образом из двух эластичных менисков одною сустава вырезались восемь образцов. Каждый из восьми образцов испытывался во всех исследуемых жидкостях. Первый образец в первой жидкости, второй - во второй и т.ц. Для испытаний взято одиннадцать пар менисков крупного рогатого скота. При таком подходе к эксперименту были заведомо исключены ошибки,которые могли возникнуть за счет различного качества хрящей.В данных опытах использовали натуральную суставную жидкость крупного рогатого скота,взятую непосредственно перед экспериментом.нагрузки исследуемых смазочных веществ для всех суставов приведены на фиг. 1, причемНесомненно, что минимум в зависимости коэффициента трения от нагрузки для предлагаемой жидкости и синовии обеспечивается за счет структурно-реологических свойств и активного взаимодействия между смазочной жидкостью и хрящем (проявление синергизма и синерезиса системой ЫаКМЦгемодезЭХ).Причем аналогичен и характер изменения коэффициента трения. В то же время ИСЖ прототип имеет значение коэффициента трения в 2 раза больший.Эффект снижения трения сопряженных хрящей вышеназванными системами подтверждается результатами исследований с помощью маятникового трибометра, являющегося наиболее приемлемым для этих целей, т.к. он реализует локомоции, характерные для суставов,в живом организме. (фиг. 2).По анатомическому строению для исследований с использованием маятникового трибометра наиболее приемлем плечевой сустав. Образцы для трения изготавливали из головки плечевой кости (выпуклая часть) и суставной впадины лопатки (вогнутая часть) животных через 1-2 часа после их убоя. Для каждою опыта изготовляли не менее 3 образцов (хрящ от подлежащей кости не отделяли).Известно, что наибольшей степенью тяжести поражения суставов является поступление синовиальной жидкости в зону хрящевых сопряжений, что приводит к сухости суставов.С цедпзю моделирования сухости суставов перед испытанием все образцьг выдерживали в дистиллированной воде в течение 24 часов, а затем высушивали при помощи фшгьтровштьной бумаги и испытывали, минуя стадию храпения.Головку плечевой кости скрепляли с маятником и устанавливали в суставную впадину лопатки, которую закрепляли на жестком основании. нагружение такой пары трения осуществляли изменением массы маятника посредством калиброванных грузов. Для сопоставимости результатов исследования во всех опытах площадь контактов хрящей задавали постоянной и оценивали методом переноса при контакте водорастворимой краски с предварительно окрашенной поверхности хряща на неокрашенную сопряженного с ним хряща. О силеътрения-еудияидпотвременитзатухнния-ко лебаний маятника, а также по углу наклона к оси абсцисс зависимости амплитуда колебаний от времени. Начальная амплитуда колебаний во всех экспериментах оставалась постоянной для каждой смазочной среды пары хрящ-хрящ.Найдено время затухания амплитуды и его средняя квадратичная ошибка.Перед испытанием в исследуемый сустав вводился 1 смз смазочного материала. В качестве последнего использовали композицию 1 Ч 97 с содержанием ЭХ 0,5 мас, натуральную синовиальную жидкость, 15 -ный водный раствор ПВП и гемодеза.На фиг.2 приведены кинетические зависимости амплитуды колебаний маятника при смаз