Способ постэкспозиционного лечения бешенства

61 39/42 НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ ПОСТЭКСПОЗИЦИОННОГО ЛЕЧЕНИЯ БЕШЕНСТВА(71) Заявитель Государственное учреждение Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии Министерства здравоохранения Республики Беларусь(73) Патентообладатель Государственное учреждение Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии Министерства здравоохранения Республики Беларусь(57) Способ постэкспозиционного лечения бешенства путем введения антирабической вакцины, отличающийся тем, что больному дополнительно вводят резерпин.(56)94/27639 1.94/02125 1.5698202 , 1995. Изобретение относится к вирусологии, а именно к способам лечения бешенства. Известен способ постэкспозиционного (после укусов бешеными животными) лечения бешенства путем введения антирабической вакцины 1, 2. Под влиянием такой вакцины в организме должны успеть выработаться специфические антирабические антитела во время инкубационного периода и нейтрализовать размножившийся вирус бешенства. Недостатком известного способа является то, что при тяжелых множественных укусах в местах, расположенных близко к ЦНС (укусы в голову, лицо, шею, пальцы рук), когда инкубационный период резко сокращается и организм не успевает своевременно среагировать выработкой антител в ответ на введение вакцинного антигена, наступает фатальное заболевание с мучительной смертью. Известен способ повышения эффективности антирабической вакцины с помощью специфического (антирабического) иммуноглобулина 2. Иммуноглобулин применяют для нейтрализации вируса в воротах инфекции и предотвращения его попадания в ЦНС. Недостатком такого способа лечения является то, что, во-первых, использование специфического иммуноглобулина требует более позднего начала применения антирабической вакцины (начало иммунизации откладывается как минимум на 24 ч). Во-вторых, при введении специфического иммуноглобулина нередко у пострадавших развивается сывороточная болезнь, в-третьих - при запоздалом введении (через 12-24 ч) эффект от применения специфического иммуноглобулина снижается за счет того, что вирус бешенства проникает из места укуса в нейроны и становится недоступным для антител. В результате комплексное введение антирабической вакцины со специфическим иммуноглобулином не всегда дает полную гарантию защиты от заболевания человека бешенством. Известен способ повышения выживаемости лабораторных животных в условиях инфицирования вирусом бешенства путем введения резерпина 3. Недостатком указанного способа является его недостаточно высокая эффективность, особенно при пероральном способе введения препарата (40 ). Задачей изобретения является повышение эффективности антирабической вакцины путем дополнительного введения резерпина, удлиняющего инкубационный период у зараженных вирусом бешенства животных. Технический результат заключается в том, что в способе постэкспозиционного лечения бешенства путем введения антирабической вакцины, больному дополнительно вводят резерпин. 4785 1 Технический результат выражается в удлинении инкубационного периода в 2 и более раза в повышении выживаемости животных до 100 в не проникновении вируса бешенства в мозг животных. Способ постэкспозиционного лечения бешенства заключается в следующем после укуса бешеным животным пострадавшему от укуса назначают антирабическую вакцину, которую вводят с первого дня обращения за антирабической помощью. При единичных легких укусах и укусах средней тяжести антирабическую вакцину вводят укушенным по 3 мл внутримышечно в течение 7-10 дней, при тяжелых множественных укусах - по 5 мл в течение 19-21 дня. Дополнительно к вакцине с первого же дня обращения за медицинской помощью пострадавшим назначают резерпин в фармакопейных дозах по 0,2 мг 2 раза в день при укусах средней тяжести и легких укусах, по 0,2 мг 3-4 раза в день - при тяжелых укусах. Длительность применения резерпина от 5-7 дней при легких укусах и укусах средней тяжести, до 7-10 дней - при тяжелых множественных укусах. Эффективность сочетанного действия антирабической вакцины с резерпином подтверждается следующими примерами. Пример 1. Белые мыши (30 экз.) получают только антирабическую вакцину, которая вводится сразу же после инфицирования 10 ЛД 50 вируса бешенства (табл. 1). Выживаемость животных, получавших антирабическую вакцину, составляет 56,6 , в то время как в контроле, где зараженные животные антирабическую вакцину не получали, наблюдалась полная гибель белых мышей. Инкубационный период у мышей, получавших антирабическую вакцину постэкспозиционно, удлиняется по сравнением с контролем в 1,4 раза (с 6,4 до 8,9 суток). Содержание вируса в мозге зараженных животных в контроле составило 3,550/0,03 мл. У подопытных животных титр вируса в мозге был ниже на 1,2550/0,03 мл. Пример 2. Белые мыши (30 экз.), зараженные 10 50 вирусом бешенства внутримышечно, получают резерпин в виде монопрепарата перорально (через иглу с оливой) в дозе 0,05 мг/кг один раз в сутки в течение 4 суток. Выживаемость животных в опыте возросла на 40 , средняя продолжительность жизни - в 1,7 раз по сравнению с контролем. Вирус в мозге зараженных животных в контроле составил 3,550/0,03 мл, в опыте - 1,050/0,03 мл (снижение на 2,550/0,03 мл). Пример 3. Белым мышам (25 экз) через 2 часа после инфицирования 10 50 вируса бешенства начали вводить антирабическую вакцину по 0,2 мл внутримышечно. Инъекции антирабической вакцины проводили по схеме 0,1, 2, 8, 14 дни после инфицирования. Дополнительно к антирабической вакцине животным вводили резерпин внутрижелудочно по 0,05 мг/кг один раз в сутки в течение 4 суток. Контрольные животные, зараженные 10 50 вируса бешенства, лечения не получали. Выживаемость животных в опыте составила 100 , в контроле все мыши погибли. Таблица 1 Сочетанное применение антирабической вакцины и резерпина при экспериментальной рабической инфекции белых мышей, зараженных 10 ЛД 50 вируса бешенства Титр вируса в Средняя продолВыживаемость мозге,Вариант опыта Курс (доза) жительность животных,50/0,03 мл жизни, сутки Иммунизация На 0, 1, 2, 8, 14 сутки после 56,69,12 2,25 8,9 антирабической инфицирования (по 0,2 мл вакциной в/мышечно) 40,07,91 1,0 12,1 Лечение резерпином 4 инъекции препарата через 1,5 ч, 24 ч, 48 ч и 72 ч после инфицирования(по 0,05 мг/кг один раз в сутки перорально) 1002,42 0 15 Вакцинарезерпин Вакцину вводили по схеме, как указано в примере 1 (на 0, 1, 2, 8, 14 сутки), а резерпин -ежедневно в течение 4 суток по 0,05 мг/кг в сутки Плацебо (контроль Физраствор (по 0,2 мл в/мышечно) 06,04 3,5 6,4 вируса) Средняя продолжительность жизни в контроле составила 6,4 суток, в опыте - 18 суток (срок наблюдения,3 инкубационных периода), т.е. была выше в 2,8 раза. Вирусологическое исследование мозга мышей показало, что у подопытных животных вирус в мозге не обнаруживался. В то же время у контрольных мышей титр его был 3,550/0,03 мл. Таким образом, эффективность защиты животных от летальных доз вируса бешенства возрастает при комбинированном применении вакцины с резерпином до 100 . 2 4785 1 Пример 4. Испытано комплексное применение антирабической вакцины с резерпином в эпидемиологическом опыте. Резерпин как антивирусное средство был применен для постэкспозиционного лечения бешенства в 2000 г. в Гомельской области. Препарат назначали в комплексе с антирабической вакциной при укусах бешеными животными с лабораторно подтвержденным диагнозом. В табл. 2 приведены данные о лицах, получавших постэкспозиционное лечение резерпином. Как видно из представленных данных, резерпин в сочетании с антирабической вакциной получили 8 человек, пострадавших от укусов бешеных котов (7 случаев) и куницы (1 случай), при этом в 3 случаях имели место тяжелые укусы (кисти рук). Никто из пострадавших, получавших лечение вакциной с резерпином, не заболел. В то же время в 2000 г. от бешенства в Гродненской обл. погибли 2 человека. Один из них не обращался за медицинской помощью, а второй пострадавшей антирабическая помощь была оказана своевременно, но без резерпина. Приводим наблюдение. Пример 5. Больная Илькевич В.М., 67 лет ( 9 в табл. 2), жительница д.Берестовица Щучинского р-на, пенсионерка. Была покусана 31 марта 2000 г. своей собакой (укушенные раны ладони и первого пальца левой кисти). На следующий день (1.04.2000) была госпитализирована в Щучинскую ЦРБ. Больной в тот же день был введен специфический иммуноглобулин (антирабический гамма-глобулин, 2700 ),со 2.04 по 19.04 назначен курс прививок антирабической культуральной инактивированной вакциной по 5,018. Больная получила в стационаре полный курс прививок и 3 ревакцинации (29.04., 10.05. и 15.05). Несмотря на лечение вакцинно-сывороточными препаратами, у больной через 3 мес. после окончания ревакцинации (04.08.2000) развилась гидрофобия (бешенство). Таблица 2 Эффективность комплексного применения антирабической вакцины и резерпина при постэкспозиционном лечении бешенства Вид животного,Характер укуса Лечение Исход Ф.И.О., возраст дата укуса 1. Родионова Е.Н., 76 л. бешеная куница, Укус в область пра 27.07.2000 г. вого предплечья 2. Барсукова Н.Я., 47 л. Бешеный кот,Укус в область пра 22.07.2000 г. вой голени и правой кисти 3. Доличев Ю.А., 23 г. Бешеный кот,Укус в область 22.07.2000 г. левой голени Комплексное при 4. Музыченко А.И., 34 г. Бешеная лиса,менение 26.08.2000 г. Не заболели антирабическая 5. Шапель Т.С., 1956 г.р. Бешеный кот Царапина правой вакцинарезерпин 11.11.2000 г. кисти 6. Шапель П.И., 1955 г.р. Бешеный Укус левой кисти котнорка котом, снимал шку 01.11.00 г. ру с больной норки 7. Барсукова Н.Я., 1940 г.р. Бешеный кот,Кисти рук 22.07.00 г. 8. Доличев Ю.А., 1977 г.р. Бешеный кот,Левая голень 22.07.00 г. Летальный 14. Илькевич В.М., 67 лет Собственная соУкус ладони и пер- Антирабический исход бака, 31.03.2000 г вого пальца левой гамма-глобулин кисти(2700 ), затем вакцина по 5,0 мл в течение 18 дней 3 ревакцинации (без резерпина) Таким образом, комплексное применение антирабической вакцины с резерпином, активно подавляющим репродукцию вируса в организме, перспективно для сохранения жизни людей, покусанных бешеными животными. Полная защита при сочетанном применении антирабической вакцины с резерпином объясняется тем, что, кроме выявления у резерпина антивирусного действия, что позволяет применять его по новому на 3 4785 1 значению, благоприятное действие на исход заражения вирусом бешенства оказывает наличие у него известных ранее психотропных свойств - способности подавлять возбудимость ЦНС 4. Резерпин освобождает нервные ткани от избытка серотонина, дофамина и норадреналина. В результате в ЦНС уменьшается содержание этих веществ. Кроме того, резерпин тормозит процесс переноса катехоламинов в нейроны и накопление их в специальных гранулах. Резерпин блокирует транспорт этих веществ из клеточной плазмы, где происходит их биосинтез, в гранулы, где они депонируются 5. Известно, что нервные клетки (нейроны) передают электрические импульсы в мозг через аксоны и дендриты - длинные отростки, образующие линии передач в нервной системе. Передача импульса с одного нейрона на другой происходит через синапсы, т.е. через участки контакта между последовательно расположенными нервными клетками. Передача осуществляется с помощью нейромедиаторов, а гасится с помощью веществ, ингибирующих передачу импульсов 6. Известно, что вирус бешенства распространяется в ЦНС с места проникновения (укушенные раны) в нейроны со скоростью 4-8 мм/ч. Резерпин влияет на моноаминергические системы мозга, повышает толерантность нервных окончаний, с которыми приходит в контакт вирус бешенства, в результате происходит подавление интенсивного функционирования нервной системы и вероятное замедление продвижения импульсов к центру, о чем свидетельствует увеличение инкубационного периода (см. ниже). Как видно, резерпин выполняет наиболее важную задачу при бешенстве - тормозит продвижение вируса из места первичной локализации в мозг путем подавления активных процессов в ЦНС. Препарат действует успокаивающе на нервную систему, тормозит интерорецептивные рефлексы, в результате при введении резерпина зараженным животным вирус бешенства в мозге не обнаруживается. Введение резерпина удлиняет инкубационный период у зараженных вирусом бешенства животных в 1,9-2,8 раза, что повышает эффективность вакцинации, так как дает необходимое для иммунной системы время для выработки вируснейтрализующих антител до уровня, достаточного для нейтрализации дикого вируса, попавшего в организм со слюной бешеного животного. Источники информации 1. Зибицкер Д., Ковалев Н. Бешенство и его профилактика. - Мн. Урожай, 1968. - С. 131-132. 2.-. - ///96.6 - . 3. 3. Патент РФ 1678369, МПК 61 К 31/36, 1994. 4. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М. 1986. Т. 1 - С. 380-381. 5. Ленинджер А. Основы биохимии. - М. Мир, 1985. Т. 3. - С. 759-760. 6. Мецлер Д. Биохимия. - М. Мир, 1980. Т. 3. - С. 158-159. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66. 4