Промежуточные соединения для получения аналогов липоксина А4

4. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что К обозначает метил или трет-бутил.5. Промежуточное соединение общей формулы П для получения аналогов липоксина А 4К) обозначает линейную или разветвленную С 1-С 3-алкиленовую цепьК и КМ каждый независимо друг от друга обозначают водород или Сд-Са-алкил,в виде индивидуального стереоизомера, смеси стереоизомеров или рацемической смеси стереоизомеров.8. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что К обозначает метил или трет-бутил.9. Промежуточное соединение общей формулы Ш или П для получения аналогов липоксина А 4где ХХ обозначает водород или подходящую защитную группуК) обозначает линейную или разветвленную С 1-С 3-алкиленовую цепьК и Км каждый независимо друг от друга обозначают водород или С 1-С 8-алкил,в виде индивидуального стереоизомера, смеси стереоизомеров или рацемической смеси стереоизомеров.12. Соединение по п. 11, отличающееся тем, что К обозначает метил или третбутил.13. Промежуточное соединение общей формулы У для получения аналогов липоксина А 4К 5 обозначает фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогенаКю обозначает линейную или разветвленную С 1-С 3-алкиленовуго цепь К и Км каждый независимо друг от друга обозначают водород или С 1-С 8-алкил,в виде индивидуального стереоизомера, смеси стереоизомеров или рацемической смеси стереоизомеров.115 обозначает фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогенаК) обозначает линейную или разветвленную Сд-Сд-алкиленовую цепьКЗ обозначает -ОН, 115 обозначает фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, и16. Соединение по п. 15, отличающееся тем, что 115 обозначает 4-фторфенил и К обозначает метил или трет-бутил.17. Соединение по п. 16, отличающееся тем, что оно выбрано из группы, включающейПредпосылки создания Изобретения Область техники, к которой относится изобретениеИЗОбрСТСНИС ОТНОСИТСЯ К промежуточным СОСДИНСНИЯМ ДЛЯ ПОЛУЧСНИЯ аналогов ЛИПОКСИНЗ А 4, КОТОРЫЕ ИСПОЛЬЗУЮТСЯ ДЛЯ ЛСЧСНИЯ воспалительных Иаутоиммунных заболеваний и воспаления легочных и дыхательных путей, для получения фармацевтических композиций.Описание известного уровня техникиЛипоксины наряду с лейкотриенами, простагландинами и тромбоксанами образуют группу биологически активных окисленных жирных кислот, которые в целом называют эйкозаноидами. Все эйкозаноиды синтезируют с 1 е поуо из мембранного фосфолипида с помощью ферментов каскада арахидоновой кислоты. С момента их открытия в 1984 г. стало очевидным, что липоксины, которые представляют собой класс эйкозаноидов с уникальной структурой, обладают выраженными противовоспалительными свойствами, благодаря чему их можно применять в терапевтических целях (Зегйап С.Ы., Ргозтащапдйпз, т. 53, 1997, сс. 107-137 ОМеага УМ. и др. Кйбпеу 1111. (прилож.), т. 58, 1997, сс. 556-561 Вгас 1 у Н.К. и др. Сип. Орйп. МерЬто 1. Нуреттепа, т. 5, 1996, сс. 20-27 и Зегйап С.11.,Вйосйеш. Вйориуз. Аста., т. 1212, 1994, сс. 1-25). Особый интерес представляет собой способность липоксинов противодействовать провоспалительной активности лейкотриенов в сочетании с другими воспалительными агентами, такими как фактор активации тромбоцитов, РМЬР, иммунные комплексы и ТМРа. Так,липоксины являются агентами, обладающими выраженной активностью в отношении нейтрофилов (полиморфоядерных нейтрофилов (ПМН, они ингибируют хемотаксис, гомотипическую агрегацию, адгезию, миграцию через эндотелиальные и эпителиальные клетки, маргинацию/диапедезинфильтрацию ткани ПМН (Ьее Т. Н. и др. СНп. 501., т. 77, 1989, сс. 195-203 Рйоге 5. и др. Вйоснешшку, т. 34, 1995, сс. 16678-16686 Раруйаппй А. и др. 1. 1 шшипо 1, т. 56,1996, сс. 2264-2272 Несчуйз Р. и др. Аста. РЬуз 1 о 1. 8 сапс 1., т. 137, 1989, сс. 157572 Раруйашн А. и др. Кйпеу 11111, т. 47, 1995, сс. 1295-1302). Кроме того,липоксины обладают способностью осуществлять понижающую регуляцию экспрессии эндотелиального Р-селектина и адгезивности ПМН (Раруйаппй А. и др. 1. 1 тшипо 1., т. 56, 1996, сс. 2264-2272), сокращения гладких мышц сосудов, сокращения и адгезивности мезангиальных клеток (Башен .Е. и др. Аду, Ехр.Меа. В 1 о 1., т. 229, 1988, сс. 107-130 С 11 г 15 т 1 е Р.Е. и др., Ат. Кеу. Кезрйг. 1313., т. 145,1992, сс. 1281-1284 Вас 1 г К.Р. и др., Ргос.Маг 1.Асас 1. 801., т. 86, 1989, сс. 3438-3442 и Вгас 1 у Н.К. И др., Ат. 1. Рнуз 1 о 1. т. 259, 1990, сс. Р 8 О 9-Р 815) И хемотаксис и дегрануляцию эозинофилов (Зоуотьо О. и др., Апегеу, т. 49, 1994, сс. 230-234). Такой уникальный противовоспалительный профиль липоксинов, преждеВССГО ЛИПОКСИНЗ А 4, представляет ИНТСрСС С ТОЧКИ зрения ИХ ВОЗМОЖНОГОприменения в качестве лекарственных средств для лечения воспалительных или аутоиммунных заболеваний и воспаления легочных и дыхательных путей. Особый интерес представляют собой заболевания и воспаления, характеризующиеся наличием значительного количества воспалительного инфильтрата, которые включают Дерматологические заболевания, такие как псориаз, и ревматоидный артрит, а также респираторные заболевания, такие как астма.Как и другие эндогенные эйкозаноиды, встречающиеся в естественных условиях липоксины представляют собой Нестабильные продукты, которые быстро метаболизируются и инактивируются (Зегпап С.11., Ргозта 31 апс 11 п 5, т. 53, 1997, сс. 107-137). Это ограничивает исследования в области применения липоксина, прежде всего в отношении фармакологической оценки т Ива противовоспалительногопрофиля липоксинов. В нескольких патентах США описаны соединения, которые содержат активный сайт липоксина А 4, но которые обладают болеепродолжительным временем полужизни в ткани (см. например, 11.5. 5441951 и5648512, содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки). Эти соединения сохраняют активность липоксина А 4 в отношении рецепторнуюсвязывания с рецептором и выраженные противовоспалительные свойства т 121170 и п то встречающихся в естественных условиях липоксинов (Такапо Т. и др., 1. СНп. Шчезв, т. 101, 1998, сс. 819-826 са 1 йа К. и др., Ргос. Май. Асад. с 1., т. 94,1997, сс. 9967-9972 Та 1 апо Т. и др., 1. Ехр. Мес 1., т. 185, 1997, сс. 1693-1704 Мас 1 с 1 ох 1.17. И др., 3. В 1 о 1. С 11 еш. т. 272, 1997, сс. 6972-6978 Зегпап СМ. И др.,Вйоспеггпзтгу, т. 34, 1995, сс. 14609-14615).ВСЕ ПрОЦИТИРОВЗННЫС ССЫЛКИ, ВКЛЮЧЗЯ заявки на ПТСНТ И статьи, ОПУбЛИКОВЗННЫС В журналах, ВКЛЮЧСНЫ В НЗСТОЯЩСС ОПИСЗНИС ВО ВССЙ ИХ ПОЛНОТС ВКраткое ИЗЛОЖСНИС СУЩНОСТИ ИЗОбЕСТСНИЯНЗСТОЯЩСС изобретение ОТНОСИТСЯ К ПрОМСЖуТОЧНЫМ СОСДИНСНИЯМ ДЛЯметаболитически/химически стабильных аналогов липоксина А 4, которые