Меченые изотопами водорода гетероциклические ?,?’-трикарбонильные соединения и способ их получения

обрабатывают источником изотопов водорода в среде слабого органического основания или смеси указанного основания с апротонным растворителем при температуре от 10 до 90 С с последующим выделением меченого производного или соответствующего изотопомера Известными приемами.3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве слабого органического основания используют третичное азотистое основание.4. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве источника изотопов водорода используют воду, тяжелую воду или сверхтяжелую воду.изотопами водорода Ддчрикарбонильным соединениям общей формулы 1, О Об) С 1-С 5-алкил, меченый 2 Н- или ЗН-изотопами водорода по атому углерода,присоединенном) к карбонильной группеА 5- или б-членный гетероиикл, содержащий один или два атома кислорода, азота или серы, возможно дополнительно замещенныйметильными, фенильнои или оксо- группами, меченыи Н- или Н изотопами водорода по метиленовой группе, примыкающей к одной из- 5- или б-членный гетероцикл, содержащий один или два атома кислорода, азота или серы, возможно дополнительно замещенныииспользуемым в качестве зондов в научно-исследовательских И контрольных целях или в качестве реагентов в синтезе меченых изотопами водорода веществ для научнотехнического применения и способу их получения.Задачей Настоящего изобретения являются полезные для научно-технического применения меченые производные гетероциклических Д/Лтрикарбонильных соединений общей формулы 1, позволяющие использовать метод меченых атомов в приложении к данному классу соединений и способ их получения.Гетероциклические Д д 1 трикарбонильные соединения Широко представлены в природных объектах и являются важными продуктами жизнедеятельности бактерий,грибов, растений, морских организмов. С другой стороны, гетероциклические ДДС трикарбонильные соединения широко используются в синтезе, например проявляющих ценные утилитарные свойства конденсированных гетероциклов.Метод меченых атомов с использованием радиоактивных и стабильных изотопов широко применяется в химии, биологии, медицине и других областях науки и техники. Этот метод позволяет изучать и контролировать протекание биологических, химических и технологических процессов, как в лабораторной практике, так и в крупнотоннажном промышленном производстве, в частности в химической и фармацевтической промышленности, например 1-3.Поставленная цель достигается заявляемыми 2 Н-изотопомерами и ЗН-мечеными производными гетероциклических Дд-трикарбонильных соединений общей формулы 1 и способом их получения.Заявляемые соединения обладают требуемой стабильностью для использования по целевому назначению и являются необходимым инструментом в методе меченых атомов для физико-химических и медико-биологических Исследований, в том числе для выяснения механизмов действия биологически активных соединений,фармакокинетических и фармакодинамических исследований гетероциклических ДДС трикарбонильных соединений как т шт, так и т тип/о.Известно, что гетероциклические Ддтрикарбонильным соединения общей формулы 1 нацело а-енолизованы и существуют в виде переходящих друг в друга анальных таутомеров. Это енол-енольное таутомерное равновесие используют для получения 2 Н-енольных производных П, применяемых в физико-химическихисследованиях, например при изучении изотопных эффектов.Данных об участии в таких прототропных процессах протонов в положениях,примыкающих к Д 81 трикарбонильному фрагменту, и как следствие о возможности получения изотопомеров или изотопно-меченых производных по этим положениям в патентной и научно-технической литературе не имеется.В настоящее время известны способы введения стабильных (2 Н дейтерий) И радиоактивных (ЗН тритий) изотопных меток в органические соединения, основанные,в частности, на Использовании химической природы функциональных групп, например карбонильных. Эти методы используют свойственную карбонильным группам способность активировать протоны в оъ-положениях и образовывать при взаимодействии с основаниями карбанионы или характерную карбонильным соединениям кетоенольную таутомерию.Изотопомеризация или введение изотопных меток, основанные на свойственной карбонильным соединениям кето-енольной таутомерии, как правило, требуют применения кислого или основного катализа для ускорения процесса. В этих способах исходное соединение обрабатывают каталитическими количествами кислоты или основания в присутствии донора изотопов водорода. Эти способы позволяют вводить изотопные метки (2 Н или ЗН) в высокоактивные соединения и приводят к лабильнымГенерируемые при взаимодействии с основаниями карбанионы карбонильных соединений при взаимодействии с источниками изотопов водорода, как правило, рЗСТВОрИТЗЛЬ, обменивают атомы водорода В ПОЛОЖЕНИЯХ ГСНВРИрОВЗНИЯ ЗНИОНОВ навводимый изотоп водорода. При осуществлении таких процессов используют либо каталитические количества оснований, например ЫаОН, КОН, А 11 О 1 Ча и др., либо эквимолярные количества оснований, например МаН, КН, ЬМО-Рг) и др. Использование щелочей и алкоголятов щелочных металлов применимо к соединениям с сильно активированными и, как следствие, легко отрываемыми протонами. При этом основание исполняет роль катализатора и в ходе реакции не расходуется. При использовании гидридов или амидов щелочных металлов, применяемых, как правило, к соединениям с малоподвижными атомами водорода, основания выступают в качестве реагентов и расходуются в ходе реакции. Применение гидридов и амидов щелочных металлов позволяет за один реакционный цикл обменять не более одного эквивалентаПрОТОНОВ И КаК СЛЕДСТВИЕ ТрЕбуЕТ Многократного ПОВТОрЕНИЯ ПрОЦЕДурЫ.ПРИМЕНЕНИЕ ОПИСЗННЫХ МЕТОДОВ ИЗОТОПОМЕрИЗЗЦИИ ИЛИ ИЗОТОПНОГО МЕЧЕНИЯ Кгетероциклическим Дддтрикарбонильным соединениям невозможно. Так,использование кислотного катализа, в случае гетероциклических Д/34 трикарбонильных соединений, лишь ускоряет енол-анальные таутомерные превращения и приводит к меченых гетероциклических ДДСтрикарбонильных соединений П. Использование методов основанных на основном катализе (ЫаОН, А 11 ОК И др.) в случае гетероциклических Дддтрикарбонильных соединений ведт к генерированию а-карбанионов, которые при взаимодействии с донорами 2 Н- или ЗН-изотопов водорода приводят к лабильным ос-енольным Нпроизводным. При использовании более чем эквимолярных количеств жестких оснований (ЫаОН, КЫНЪ ЫЫ(1-Рг)2, РЬ 3 СЫа и др), позволяющих генерировать дианионы гетероциклических Д/Здтрикарбонильных соединений, можно осуществить лишь частичный изотопный обмен в прилежащих к Дддтрикарбонильным фрагментамПОЛОЖЕНИЯХ. При ЭТОМ согласно ИЗВЕСТНЫМ данным ПОД ДЕЙСТВИЕМ КИСЛОТ И основанийгетероциклические Ддтрикарбонильные соединения расщепляются, изомеризуются и