Меченые изотопами водорода 1,3-дикарбонильные соединения и способ их получения

4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что в качестве третичного азотистого основания используют гетероароматическое основание.5. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве источника изотопов водорода ИСПОЛЬЗУЮТ ТЯЖВЛУК) ИЛИ СВЩрХТЯЖСЛУЮ ВОДУ.изотопами водо ода 1,3-дика бонильным соединениям общей о м ль 11 9К и К вместе образуют С 3 - С 4-метиленовую цепочку, возможно замещенную атоксиамино- или метильными группами, меченую 2 Н- или ЗН-изотопами водорода по атому углерода, присоединенному к карбонильнои группе илиК и 122 вместе образуют Сз-метиленовую цепочку, возможно замещенную метильными группами, меченую 2 Н- или ЗН-изотопами водорода по атомам углерода, присоединенным к карбонильным группамкоторые используются в качестве зондов в исследовательских целях или в качестве реагентов в синтезе меченых изотопами водорода веществ для медицинских и научно ТСХНИЧССКИХ ЦСЛСЙ, а также К СПОСОбУ получения УКЭЗЗННЫХ СОЭДИНСНИЙ.ЗЭДЗЧСЙ НЗСТОЯЩСГО ИЗОбрСТВНИЯ ЯВЛЯЮТСЯ МВЧСНЫС ИЗОТОПЗМИ ВОДОРОДЗ. ПРОИЗВОДНЫС 1,3-дикарбонильных СОСДИНСНИЙ, ПОЗВОЛЯЮЩИС ИСПОЛЬЗОВЗТЬ МСТОД МСЧСНЫХ ЗТОМОВ В ПРИЛОЖЕНИИ К данному классу СОСДИНСНИЙ, И СПОСОб ИХ ПОЛУЧЕНИЯ.ПОСТЗВПСННЗЯ ЦСЛЬ ДОСТИГЭСТСЯ 2 Н-изотопомерами И ЗН-МСЧСНЫМИ ПРОИЗВОДНЫМИ1,3 Дикарбонильнь 1 х соединений общей формулы 1 И способом их получения.Целевые соединения обладают необходимой для практического применения стабильностью.1,3-Дикарбонильные соединения широко распространены в природе и играют важную роль в процессах жизнедеятельности. С другой стороны, они являются ценными многоцелевыми реагентами лабораторного и многотонажного промышленного синтеза лекарственных средств, средств защиты растений, красителей, одорантов и других практически полезных веществ. В связи с этим очевидна важность таких соединений меченных радиоактивными и стабильным изотопами для научно-технических и технологических целей.Метод меченых атомов, основанный на использовании стабильных и радиоактивных изотопов, широко используется в химии, биологии, медицине и других областях науки и техники. Этот метод позволяет изучать и контролировать механизмы химических реакций, протекание химических И биотехнологических процессов в химической и фармацевтической промышленности процессы жизнедеятельности живых организмов геологические, геотектоническис, атмосферные и биосферные процессы и др.В настоящее время известны способы введения стабильных (2 Н дейтерий) и радиоактивных (ЗН - тритий) изотопных меток в органические соединения, основанные,например, на использовании химических свойств функциональных групп, в частности карбонильных. Эти методы основаны на использовании свойственной карбонильным группам способности активировать а-положения для отрыва протонов с образованием при взаимодействиях с основаниями карбанионов или на реализации присущего этим группам кето-енольного таутомерного равновесия 1-8. Генерируемые при взаимодействии с основаниями карбанионы в присутствии источников изотопов водорода, как правило, растворитель или сорастворитель, обменивают Протоны в положениях генерирования аниона на вводимый изотоп водорода. Для осуществления таких процессов используют либо каталитические количества оснований (щелочи илиалкоголяты щелочных металлов), либо двукратные избытки оснований (Гидриды илисоединениям с подвижными протонами, при этом основание в ходе процесса не расходуется, а выступает в роли катализатора. Гидриды или амиды щелочных металлов применяются в случае соединений с малоподвижными протонами. В этом случае они выступают в качестве реагентов, безвозвратно расходуясь в ходе процесса. Однако ни с 2 3 первыи, ни второи способ введения Н- или Н-изотопных меток в 1,3-дикарбонильные соединения непригоден. Во-первых, в условиях метода, основанного на использовании каталитических количеств оснований, изотопному обмену в ЪЗ-дикарбонильныхСОСДИНСНИЯХ ПОДВСрГШОТСЯ ТОЛЬКО ПрОТОНЫ МСТИЛСНОВОГО ИЛИ МСТИНОВОГО ЗВВНЬСВ, расположенных между карбонильными группами (ос-положение), приводя кНСУСТОЙЧИВЫМ Ш-СНОЛЬНЫМ МСЧСНЫМ ПрОИЗВОДНЫМ, малопригодным ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВЗНИЯ ВКЗЧССТВС ЗОНДОВ ХИМИЧССКИХ И бИОЛОГИЧССКИХ исследований.Во-вторых, катализ щелочами или алкоголятами ведт к конденсации 1,3 дикарбонильных соединений и, как следствие, снижает выходы, осложняет выделение и очистку, а в отдельных случаях вообще не дат целевых меченых производных.Синтез меченых изотопами водорода ЪЗ-дикарбонильных соединений по прилегающим к 1,3-дикарбонилтьному фрагменту положениям основан на способности жстких оснований (КН, ЫаЫНЪ ЦЫ(1-Рг)2, РЬ 3 СЫа и др.) генерировать дианионы,которые используются для введения требуемых изотопных меток в метильные,метиленовые или метиновые группировки, примыкающие к 1,3-дикарбонильному фрагменту. Однако, такому процессу присущи все недостатки свойственные использованию основного катализа.Методы введения 2 Н- или ЗН-мегок с использованием кислотного катализа к 1,3 дикарбонильнь 1 м соединениям неприменимы, так как в присутствии кислот эти соединения лишь ускоряют свои кето-енольные таутомерные превращения, в которых участвуют исключительно протоны метиленового или метинового звеньев,расположенных между карбонильными группами (од-положение), что приводит к лабильным, малопрИгоднЬ 1 м для практического применения оьенольным изотопнымТаким образом, применение описанных методов для получения меченых изотопами водорода 1,3-дикарбонильных соединений, в том числе и заявляемых либо невозможно, либо малоэффективно.В качестве аналога заявляемого способа выбран способ, основанный на применении основного катализа 1.Для получения заявляемых меченых производных 1,3-дикарбонильных соединений разработан способ, основанный на использовании ранее неизвестногосоединений имеют строение с делокализованнь 1 м зарядом по совокупности атомов формирующих В-дикарбонильный фрагмент, то есть по пентаде атомов Ддикарбонильного фрагмента 11 и как следствие обе карбонильные группы дезактивированы. Подтверждением этой точки зрения служило то, что не удавалось получить изомерные соли Д-дикарбонильных соединений, которые подтверждали бы изомерное (триадное) строение анионов Б-дикарбонильных соединений. Эта точка зрения является ошибочной. В действительности, анионы Д-дикарбонильных соединений имеют не жестко Детерминированную гептадную структуру 11, а в зависимости от внутренней энергии молекул заселяют все теоретически возможные структуры от триадных 111 до пентадных 11. При этом карбонильные группы не участвующие в делокализации заряда (выходящие из сопряжения вследствие конформерии) проявляют свойства свободных, несопряженных карбонильных групп,что подтверждается реализацией их кетонных и енольных таутомеров. Эти свойства анионов Д-дикарбонильных соединений использованы в заявляемом способе введения изотопных меток или изотопомеризации В-дикарбонильных соединений по прилегающим к Б-дикарбонильному фрагменту положениям.Заявляемые соединения общей формулы 1 получают обработкой 1,3 дикарбонильных соединений формулы 1где В представляет собой Ы С 1-Сд-алкил, бензил или циано К метилК 2 метил, трифторметил, фенил, С - С 5-алкокси или 2 Н- или ЗН меченый метил, или