Полиморфная форма 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-2-тиофенкарбоксамида

Паетояпшес изобретение касается полиморфной формы 5-хлор-Т 1(5)-2 оксо-З-4-3-оксо-4 морфолиггилъфенил 1 З-оксазолидинб-ил-метил)2-тиофенкарбоксамила. способов их получения. еолержаптих их лекарственных средств и ихприменения для борьбы с болезнями.Сослипеткие 5-хлор-М( (55)-2-оксо-3-4-(3-оксо-4-морфолигтил)-эенил-1 3 оксачолицпхятг-З-ил 3-мстил)-2 тиофснкатэбоксамид известен из патентов ШО 01/47919 иСоединение формулы (1) является низкомолекулярным, принимаемым орально ингибитором фактора свертывания крови Ха, которое может применяться для тпрслуггрсл 11 спил. вторичной нрогрилгпстики и/или лечения различных заболеваний,вьпвагтттвгх громботмболисй (ем. Щ 9 01/47919, ссылка на раскрытие которого включена в эту работу), в особенности, инфаркта миокарда, стенокардии (включая,нестабильную степокардиъо). реокклтозии и рестеноза после ангиопластики или аортокоронарного тпутттироват-тия. кровоичттияттия в мозц транзиторных ишемических атак, чтерьтгрерийгтого облитсрирутогнсго эндартериита, ЭМбОЛИИ легочной артерии ИСосдиттсттттс формулы (1) может быть получено способами, описанными в натстттах 01/4791 и 3819 2004/060887. При этом соединение формулы (Е) нозтучгтется в кристатнтиттескогй модификации, которая в дальнейшем будет обояначаться как модификация 1. Модификация Т имеет точку плавления 23 ОС и характеристическую рентгенодифрактограмму, ИК-спектр, спектр Рамана, спектр в дальней ИК-обттаети и спектр в ближней ИКобласти (Табл. 1-6, рис. 1-6). Было найдстто. что растворимость модификации 1 в 4 раза меньше по сравнению сНеожиданно бьнти ттайденьт етце две модификации, Гидрат, ММР-сольват и соединение вктночсттия е ТТП соединения формулы (1), Соединение формулы (1) в модификации П плавится при температуре 203 С и соответственно имеет точку перехода 195 С, соединение формулы (1) в модификации Ш имеет точку фазового перехода 127 С Гидрат содержит около 4 воды, ММРюольват содержит 18,5Предметом настоянного ичобрететтия является соединение формулы (1) в модификации П. Благодаря применению согласно изобретению соединения формулы(П) н молификаттттът П установлеткм что получена более высокая растворимость поЪдсчнитфтттсттттття П соединения формулы (1) по сравнению с модификацией 1,модификацией Ш. тидратттой формой. ММР-сольватом и соединением включения е П Н имеет чтстко отличатотттисся рстттгеттодифрактограмму, ИК-епектр, спектр Рамана, спектр в ближней ИЮобттасти и спектр в дальней ИК-облаети (рис. 2-6). Соединениеформулы (1) в модификации П плавится при 203 С, преобразуется, соответственно,при 195 С и этим четко отличается от модификации 1 (температура плавления 23 ОС) и от модификации Ш (точка фазового перехода около 127 С). В противоположность к этим формам без растворителей гидрат соединения формулы (1), ММР-сольват соединения формулы (1) и соединение включения с ТНР соединения формулы (1) имеют потерю массы при термогравиметрическом анализе (ТГА), равную 4, 18,5 и 5-7, соответственно (рис. 1), Согласно изобретению соединение формулы (1) в модификации П применяется в фармацевтических препаративных формах с высокой чистотой. В целях стабильности фармацевтическая препаративная форма содержит, в основном,соединение формулы (1) в модификации П, и не содержит другие формы в больших долях, как например другую модификацию или сольват соединения формулы (1). Предпочтительно лекарственное средство содержит более 90 масс. , особенно предпочтительно более 95 масс. соединения формулы (1) в модификации П относительно общего веса полученного соединения формулы (1). Следующим предметом данного изобретения является применение соединения формулы (1) в модификации П для лечения и/или профилактики болезней, преимущественноК тромбоэмболическим заболеваниям, т.е. к заболеваниям, вызванным тромбоэмболией, в смысле Данного изобретения относятся, в особенности, такие болезни, как инфаркт миокарда с подъемом сегмента БТ (БТЕМ 1) и без подъема сегмента БТ (поп-ЗТЕМТ), стабильная стенокардия, нестабильная стенокардия,реокклюзии и рестегтозьт после коронарной интервенции, как ангиопластика илиэмболия легочной артерии, глубокие венозные тромбозы и тромбозы почечной вены, транзиторные ишемические атаки. а также тромботическое и тромбоэмболическоеСоединение согласно изобретению пригодно поэтому для предупреждения и лечения кардиогенных тромбоэмболий, как например, хроническая ишемия мозга,апоплексический удар и системные тромбоэмболии и ишемии, для пациентов с острой, перемежающейся или персистируюшей сердечной аритмией, как мерцание предсердий, и таких пациентов. которые подвержены дефибриляциям сердца, для пациентов с заболеваниями клапанов сердца.диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС).Тромбоэмболические осложнения появляются при микроангиопатической гемолитической анемии, экстракорпоральном кровообращении, как гемодиализ, аТЗКЖС ПрИ ПрОТСЗЗХ ССрДСЧНОГО клапана.КрОМС ТОГО, СОСДИНСНИО СОГЛЗСНО ИЗОбрСТСНИЮ ПОДХОДИТ ДЛЯ профилактикиСОСУДОВ И воспалительных болезней, как ревматические заболевания двигательного аппарата, а также для профилактики и/или лечения болезни Альцгеймера. Соединение согласноИЗОбРСТСНИЮ МОЖСТ ТЗКЖС ПрИМСНЯТЬСЯ ДЛЯ ТОРМОЖСНИЯ роста ОПУХОЛСЙ Имикрососудисгьтх ЗЗбОЛЕВЗНИЙ, а также ДЛЯ ПрСДУПрСЖДСНИЯ И ЛСЧСНИЯ ОСЛОЖНСНИЙ,